Nat. Rev. Drug Discov. | 从伊马替尼到百款激酶抑制剂: FDA 批准之路的25年进化史

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20世纪80年代末，布莱恩·德鲁克（Brian Druker）提出了一个当时看来颇具争议的观点：小分子激酶抑制剂可能彻底改变癌症治疗。那时，研究人员已经知道慢性髓性白血病（CML）由 BCR–ABL 融合基因驱动，德鲁克推测，如果能用一个小分子阻断“过度激活”的 ABL 激酶，就可能控制这种致命的血癌。

然而，这一理论并未得到药物开发者的青睐。

“当时真的很难让人相信这个方向。”几十年后，德鲁克回忆说。

原因也“合理”：

• 超过 500 种激酶都与 ATP 结合，并有非常相似的结合口袋——很难做特异性抑制剂；
• 肿瘤科医生普遍不相信“单药疗法”能压制癌症；
• CML 在美国一年只有约 5000 名患者，商业上看似并不划算。

但在 Ciba-Geigy，尼克·利登（Nick Lydon）很快看到了希望。他当时正研究一种名为 STI571 的激酶抑制剂，虽然定位是 PDGFR 抑制剂，但它对 ABL 激酶也有效。利登将化合物分享给德鲁克，1996 年，两人发表研究，显示该药可以彻底清除 BCR–ABL+ 的细胞。

同年，Ciba-Geigy 与 Sandoz 合并成立诺华，但内部仍充满怀疑。直到 1998 年，德鲁克、利登及其团队终于获得许可，开始招募患者进入第一项剂量递增试验。

结果震惊了所有人。

“六个月后，我们几乎看到了 100% 的应答率。”德鲁克回忆，“这是整个领域期待已久的突破。”

在首批 54 名接受 STI571 的患者中，53 人（98%）达到完全血液学缓解。2001年，FDA 基于这些结果迅速批准该药上市，命名为 伊马替尼（imatinib），商品名 格列卫 Gleevec。

当月，《时代》杂志封面写道：“癌症战争的新武器——这就是子弹。”

从第一款到第一百款：激酶抑制剂的时代来临

伊马替尼之后，BCR–ABL 抑制剂持续发力，大幅延长了 CML 患者寿命，并开启了靶向治疗的新时代。2024年9月，随着诺华的 BTK 抑制剂 remibrutinib（Rhapsido）获批，FDA 批准的“小分子激酶抑制剂”数量正式突破 100 个（见图 1）。

研究机构 BRIMR 的 Robert Roskoski 指出，激酶抑制剂的发展速度一直稳定，而 2025 年甚至是历史上最多的一年。尽管该名单不包括脂质激酶抑制剂，但已足以显示这一药物类别的巨大影响。

“这些药物帮助了无数人。”Roskoski 说。虽然主要用于癌症，但如今也越来越多用于炎症、免疫疾病等领域。

从伊马替尼到EGFR：精准医学的起点

早期，行业试图“复制伊马替尼的成功路线”，但道路并不平坦。例如，EGFR 因在多种实体瘤中过表达而备受关注。2003年，吉非替尼（Iressa）获批用于非小细胞肺癌（NSCLC）。然而，效果令人失望：

• 在化疗耐药的晚期患者中，仅 10% 肿瘤缩小；
• 与化疗联用无益处；
• 对“所有 NSCLC 患者”没有总体生存获益。

2005 年 FDA 限制其适应症，2012 年阿斯利康撤回。

转折出现在 2004 年。研究人员发现：

• 吉非替尼有效的患者，其 EGFR 激酶结构域存在激活突变；
• 关键不在表达水平，而在驱动突变。

这是实体瘤精准医疗的里程碑，证明了“要把对的药给对的病人”。

随后，第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼（osimertinib）横空出世：

• 能抑制最常见耐药突变（T790M）；
• 2015年快速获批；
• 在一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 中显著延长生存；
• 成为全球销量最高的激酶抑制剂（2024 年销售额约 66 亿美元）。

ALK：快速迭代的成功案例

ALK 抑制剂的发展同样曲折但迅速。2007 年研究发现，ALK 重排可致 NSCLC 肿瘤。辉瑞此时已有一款 MET 抑制剂 crizotinib（克唑替尼），并发现其也可抑制 ALK，于是迅速转向，2011 年获加速批准。然而，克唑替尼很快出现耐药，尤其是脑部渗透不足。随后第二代、第三代 ALK 抑制剂快速迭代。

最新数据显示：

• lorlatinib（劳拉替尼）可将 ALK阳性 NSCLC 的无进展生存期延长至超过5年；
• 而克唑替尼仅约 9 个月。

对患者而言，这是“令人难以置信的进步”。

失败同样重要：IGF1R的教训

激酶抑制剂也经历过巨大失败。

例如 IGF1R，因为在多数乳腺癌中高表达而备受追捧。2000 到 2021 年间共有：

• 16 种 IGF1R 抑制剂进入临床（小分子、抗体、甚至细胞疗法）；
• 183 项试验；
• 超过 12,000 名患者；
• 超过 16 亿美元投入。

但全部失败。

“那是一个看见靶点过表达就盲目冲的年代。”Hickman评论。

后来研究人员意识到：

• 激酶信号极其复杂；
• 表达、突变、抑制剂强度都不是全部；
• 真正关键的是生物学语境（context）。

组合疗法成为主流

研究人员逐渐意识到：伊马替尼的单药神话，是特例，而不是常态。

例如：

• BRAF 或 MEK 单独抑制都容易被肿瘤“绕过”，只有联合用药才能带来持久反应；
• CDK4/6 抑制剂（如 abemaciclib）必须与内分泌治疗联合。

精准治疗时代的经验总结是：单药通常不够，组合策略才是关键。

监管挑战与临床试验的困境

加速批准制度允许药企基于“替代终点”（如客观缓解率）提前上市，再补交长期数据。但一些案例显示：

• 某些激酶抑制剂在后续三期试验中反而增加死亡风险；
• 多款药物最终被撤回或限制；
• 临床证据质量出现波动。

例如：

德国药物评估数据显示：

• 仅 19% 的激酶抑制剂提供“显著额外获益”；
• 有 50% 则“无额外获益”；
• 12% 数据不足以评估。

与此同时，药品价格持续飙升——伊马替尼从 2001 年的每月 3800 美元（经通胀调整）涨到今天平均近 2 万美元的水平。

未来十年：激酶抑制剂的新方向

尽管深度开发已持续 20 年，但仍有多个增长点：

罕见病：新蓝海

Cohen 指出，罕见病治疗将开启下一波机会。

例如：

• ALPK1 激酶导致的 ROSAH 综合征；
• 相关抑制剂 DF-003 已进入临床；
• 目标是解决导致失明的儿童眼病。

“如果激酶抑制剂用于疾病预防，前景更大。”他说。

免疫疾病：从癌症走向慢病

16 款激酶抑制剂已获批非癌症适应症，尤其是炎症疾病：

• JAK 抑制剂：RA、银屑病、AD、溃疡性结肠炎；
• BTK 抑制剂：B 细胞恶性肿瘤 → 免疫疾病；
• 第 100 个获批者 remibrutinib 就用于慢性自发性荨麻疹。

“自身免疫才是未来。”Seifert 认为。

新机制：降解剂（PROTAC）与基因沉默

例如：

• IRAK4：仅抑制激酶活性无效 → 通过降解剂 KT-485 同时消除激酶功能与支架功能；
• LRRK2：传统抑制剂表现一般 → 降解剂 ARV-102 显著降低疾病相关生物标志物；
• PIP4K2C：从“黑暗激酶”到肿瘤适应性关键基因 → 降解剂 LRK-4189 即将进入临床。

挖掘“黑暗激酶”：未被开发的三分之一世界

人类有 500+ 激酶：

• 已批准药物主要集中在 10% 的激酶；
• 大多数小分子已覆盖约 68% 的激酶；
• 三分之一激酶仍完全未药物化。

越来越多研究者认为：

• 深入理解这些“黑暗激酶”将开启下一次系统性突破；
• 激酶抑制剂开发不仅是“找靶点”—而是系统生物学问题。

写在最后：100 个只是一个开始

从第一代伊马替尼到今天的第100个激酶抑制剂，治疗领域发生了翻天覆地的变化。

但如同文末所言：“百款激酶抑制剂之后，行业仍有大量工作要做。”

未来的创新将来自：

• 罕见病治疗；
• 自身免疫调控；
• 激酶降解新技术；
• 深度理解“黑暗激酶”；
• 以及更理性、更科学的临床与监管路径。

激酶抑制剂的故事远未结束。

整理 | DrugOne团队

参考资料

https://www.nature.com/articles/d41573-025-00188-7

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