Nucleic Acids Res. | 中国海洋大学团队构建 MolGlueDB 在线分子胶数据库

分子胶降解剂（MGDs）与蛋白质降解靶向嵌合体（PROTACs）是靶向蛋白降解的两大主要手段，均依赖泛素-蛋白酶体系统实现选择性降解。与依赖双功能结构的 PROTACs 不同，MGDs 通常是单体小分子，结构紧凑，具有更优的药物性质。过去十年中，已有超过 20 种 MGD 进入临床试验，但由于作用机制新颖和设计复杂，领域仍处于早期阶段。为推动合理设计，中国海洋大学团队开发了 MolGlueDB —— 一个整合了 241 篇文献（2001 年 1 月至 2025 年 5 月）的开放数据库，涵盖 1629 种 MGD、28 个招募蛋白和 94 个靶标，包含化学结构、结合亲和力、降解活性、生物学效应及理化性质等信息。数据库支持文本与结构检索，提供多维度筛选功能，并可免费访问 https://www.molgluedb.com ，为 MGD 研究与药物发现提供了有力资源。

背景

靶向蛋白降解已成为创新治疗的重要方向，其中 PROTACs 和 MGDs 尤为突出。MGDs 通过改变 E3 泛素连接酶的结合界面，诱导新型蛋白-蛋白相互作用，从而实现目标蛋白降解。其优势包括分子量较小、膜通透性好、口服生物利用度高，并可更好穿透血脑屏障。早期代表包括沙利度胺及植物激素生长素，后续发展了依赖 CRBN、DCAF15、VHL 等受体的多类分子胶。近年来，一些 PROTACs 也展现出类似 MGD 的作用机制。迄今已有 20 余种 MGD 进入临床，与 PROTACs 的进展相当甚至更快。然而，MGD 的发现常带有偶然性，预测其选择性仍具挑战，且依赖的 E3 泛素连接酶种类有限。因此，系统性数据整合与共享对于推动理性设计和新药开发尤为关键。

结果

研究人员构建的 MolGlueDB 是目前首个专注于分子胶降解剂的系统化数据库，涵盖了从分子结构到功能验证的多维度信息。数据库共收录了 1840 条条目，其中包含 1629 种独立的 MGD 分子，涉及 94 个主要与次要降解靶点以及 28 种已确认的招募蛋白。这一规模性的整合不仅展示了分子胶研究在过去二十余年的快速发展，也凸显了该领域分子设计与应用的多样性。

该图通过实例化展示了 MGDs 在机制上的多样性，强调它们能够通过不同的 E3 受体实现对特定靶蛋白的降解。这说明分子胶的作用并不限于单一受体，而是可以通过不同的泛素化复合物进行拓展，展示该策略的灵活性。

该图通过实例化展示了 MGDs 在机制上的多样性，强调它们能够通过不同的 E3 受体实现对特定靶蛋白的降解。这说明分子胶的作用并不限于单一受体，而是可以通过不同的泛素化复合物进行拓展，展示该策略的灵活性。

在数据类型方面，MolGlueDB 兼顾了基础的化学信息与实验验证结果。每个分子条目均包含结构式、理化参数（如分子量、logP、极性表面积、氢键供体/受体数量等）、结合亲和力、降解能力（包括 DC₅₀ 与 Dmax）、以及抗增殖活性。同时，部分分子还配备了三元复合物的结构学证据，包括 X-ray 晶体学与冷冻电镜的解析结果。这些信息不仅为分子胶的作用机制提供了直接证据，也为后续计算建模与理性设计奠定了坚实基础。

该图强调了 PROTAC 与 MGD 在机制上的交叉与融合。部分 PROTACs 由于其结构特点可触发类似 MGD 的新底物降解效应，这既展示了潜在的治疗协同优势，也提示了可能的脱靶风险。该图表明，分子胶与 PROTAC 并非截然独立，而是存在机制连续性，为未来的双功能或多功能降解剂设计提供了新的方向。

该图强调了 PROTAC 与 MGD 在机制上的交叉与融合。部分 PROTACs 由于其结构特点可触发类似 MGD 的新底物降解效应，这既展示了潜在的治疗协同优势，也提示了可能的脱靶风险。该图表明，分子胶与 PROTAC 并非截然独立，而是存在机制连续性，为未来的双功能或多功能降解剂设计提供了新的方向。

总结了不同类型的 MGD 及 MGD-like PROTAC 的机制示意，包括经典单价 MGDs、双价非共价 MGDs、双价共价 MGDs、具有 MGD 特性的 PROTACs，以及通过结构改造将 PROTAC 转化为纯粹 MGD 的实例（MG-222 → MG-277）。该图系统化地分类并比较了 MGDs 的不同类型与演化路径。通过示意性结构与机制阐释，该图不仅展现了分子胶在结构化学上的多样性，还突出了其与 PROTACs 之间的可转化性。这说明分子胶领域并非单一模式，而是一个从单价小分子到复杂杂合物的连续谱，有助于理解设计思路的拓展性。

总结了不同类型的 MGD 及 MGD-like PROTAC 的机制示意，包括经典单价 MGDs、双价非共价 MGDs、双价共价 MGDs、具有 MGD 特性的 PROTACs，以及通过结构改造将 PROTAC 转化为纯粹 MGD 的实例（MG-222 → MG-277）。该图系统化地分类并比较了 MGDs 的不同类型与演化路径。通过示意性结构与机制阐释，该图不仅展现了分子胶在结构化学上的多样性，还突出了其与 PROTACs 之间的可转化性。这说明分子胶领域并非单一模式，而是一个从单价小分子到复杂杂合物的连续谱，有助于理解设计思路的拓展性。

MolGlueDB 的检索与交互功能进一步增强了其实用性。数据库支持基于分子名称、SMILES、目标蛋白或 E3 受体的文本检索，也支持通过内置的分子绘图与子结构比对实现结构检索。研究人员可利用多维度过滤条件对分子进行快速筛选，包括研究阶段、活性水平、复合物可用性和理化性质等。此外，数据库还集成了可视化模块，用于展示年度研究趋势、活性分布、理化属性的统计分析，以及复合物结构的可交互浏览。这种系统化的设计使得数据库不仅是一个信息存储平台，更是一个面向分子胶研究的综合性分析工具。

该图直观展现了数据库的开发过程，从文献筛选、数据提取与清洗，到 MySQL 数据库构建与前端交互实现。其科学意义在于凸显 MolGlueDB 的系统性与可靠性，确保数据覆盖全面且处理规范。图中对数据库功能的展示说明 MolGlueDB 不仅是数据存储库，更是一个可交互、可扩展的研究平台。

该图直观展现了数据库的开发过程，从文献筛选、数据提取与清洗，到 MySQL 数据库构建与前端交互实现。其科学意义在于凸显 MolGlueDB 的系统性与可靠性，确保数据覆盖全面且处理规范。图中对数据库功能的展示说明 MolGlueDB 不仅是数据存储库，更是一个可交互、可扩展的研究平台。

MolGlueDB 的搜索与浏览界面，包括搜索框配置、主数据库界面，以及可展开的高级过滤条件。

MolGlueDB 的搜索与浏览界面，包括搜索框配置、主数据库界面，以及可展开的高级过滤条件。

总的来说，MolGlueDB 在数据覆盖范围、结构化程度与交互性设计方面均具有开创性。它首次将分子胶降解剂相关的分散性研究成果进行大规模整合，并通过直观而高效的检索与可视化工具，极大地提升了研究人员对该领域的认知与应用效率。

分子条目的详细信息页面，包括分子表示、计算属性、靶标信息、活性数据，以及与 PDB 结构数据库链接的交互式三维结构可视化。

分子条目的详细信息页面，包括分子表示、计算属性、靶标信息、活性数据，以及与 PDB 结构数据库链接的交互式三维结构可视化。

讨论

分子胶降解剂的提出与发展标志着药物发现领域的一次范式转变。与传统的小分子抑制剂相比，MGDs 能够通过诱导泛素连接酶与靶蛋白之间的新型相互作用，实现对难以成药蛋白的有效降解。这种机制不仅突破了传统药物依赖可结合口袋的限制，还拓展了药物靶点空间，使一批此前被视为“不可成药”的蛋白质成为可降解对象。临床进展显示，MGDs 在血液系统肿瘤、自身免疫性疾病以及潜在的神经退行性疾病中均展现出显著疗效，显示出其在药物研发中的广阔前景。

然而，该领域仍存在多方面挑战。首先，目前大多数 MGDs 仍依赖于 CRBN 等有限的 E3 受体，而超过六百种人源 E3 泛素连接酶尚未被系统探索。这一局限性不仅制约了可开发靶点的范围，也增加了分子设计的同质化风险。其次，MGDs 的发现往往带有偶然性，缺乏系统性的设计原则。虽然部分结构生物学和计算化学的进展为预测三元复合物提供了初步模型，但这些方法的精度与普适性仍难以满足实际应用。第三，MGDs 的作用机制往往表现出高度复杂性。单一分子可能通过不同的构象结合，形成多种潜在复合物，从而导致广泛的多靶点效应。这种多靶性既可能带来治疗上的协同效应，也可能导致安全性风险与脱靶效应。最后，MGDs 的药代动力学和药效动力学特征尚缺乏系统表征，限制了候选分子的优化与临床转化。

在这一背景下，MolGlueDB 的建立为解决上述问题提供了可能的途径。通过对分子结构、活性数据与机制研究结果的系统化整合，数据库能够帮助研究人员识别潜在的结构-活性规律，揭示不同分子骨架与靶标选择性之间的内在联系。同时，其整合的体内 PK/PD 数据与蛋白质组学结果，有助于推动对药效持久性、组织分布及脱靶效应的深入理解。随着人工智能与计算药物学的结合，MolGlueDB 所提供的大规模数据集将为预测性建模和理性设计提供坚实基础，有望将分子胶从偶然发现转变为可预测的设计策略。

因此，MolGlueDB 的意义不仅在于数据收集，更在于推动该领域从经验驱动走向数据驱动与机制驱动的研究范式转型。通过持续更新与功能优化，该平台有望成为分子胶研究的关键基础设施，加速候选分子的发现与优化，并最终推动这一新兴药物类别向临床应用的高效转化。