蛋白质建模中的计算技术与机器学习

亿万年前，简单的有机分子在地球原始环境中飘移——它们不过是基础的化学化合物。但随着自然力量在数亿年间塑造地球，这些分子开始以日益复杂的方式相互作用和结合。在这个过程中，某种非凡的东西 emerged：生命。

“生命在某种程度上是神奇的，”计算生物学家 Sergei Kotelnikov 说。简单的有机化合物聚集成聚合物，聚合物组装成活细胞，最终形成有机体——整体大于部分之和。

“你可以写出分子行为的公式，”他指的是量子力学世界，“但不知何故，在高出几个数量级的更大尺度上，它却产生了如此神秘的现象。”

Kotelnikov 构建模型来分析并预测这些生物分子的结构，尤其是蛋白质——所有有机体的基本构建模块。今年，他作为理学院院长博士后研究员加入某机构，与某实验室合作，该实验室专注于蛋白质结构、功能及相互作用。利用机器学习，他的目标是开发蛋白质建模的新方法，其潜在应用涵盖从医学到农业的广泛领域。

解决问题的渴望

Kotelnikov 在俄罗斯阿巴坎长大。小时候，他最喜欢的消遣之一就是玩乐高积木。“它鼓励我去建造新东西，而不仅仅是遵循说明书，”他说，“你可以做任何事。”

Kotelnikov 的父亲拥有工程和经济学背景，经常用数学问题挑战他。“你的大脑——你能感觉到对事物运作方式的理解在扩展，那是一种非常满足的感觉，”Kotelnikov 说。

这种解决问题的渴望促使他参加科学奥林匹克竞赛，后来进入一所位于某科学院附近的科学重点公立寄宿学校，在那里他经常接触到科学家。“那就像一个糖果店，”他回忆道，称那段时期是改变人生的经历。

2012年，Kotelnikov 开始在莫斯科物理技术学院攻读物理学与应用数学学士学位，并继续在那里完成了硕士学位。正是在那里，生物学进入了视野。在一门统计物理课程中，他首次接触到“复杂性涌现”的概念。他迷上了这种“神秘而迷人的生物学表现……这种进化强化了物理现象”，从而创造、驱动并塑造了我们今天所知的生命。到完成硕士学位时，他意识到自己只是触及了计算生物学领域的皮毛。

2018年，他开始在纽约某大学攻读博士学位，并与一位全球公认的蛋白质相互作用与复合物结构预测领域的领军人物合作。

研究生命的架构

蛋白质就像构建有机体的砖块，支撑着从组织修复到激素产生的几乎每一个细胞过程。就像乐高塔的部件，它们的结构和相互作用决定了它们在体内执行的功能。然而，当蛋白质以不寻常的方式折叠、卷曲、扭曲或连接时，疾病就会产生。为了开发医疗干预手段，科学家们拆解这座塔，检查每一个部件，以找到问题所在并纠正它们的形状和配对。由于目前可用的蛋白质结构和相互作用的实验数据有限，由 Kotelnikov 这样的计算生物学家开发的模拟提供了关键见解，为基础理解和药物发现等应用提供信息。

在某中心的指导下，Kotelnikov 运用他对物理学的理解，创造了更有效、高效、可靠和泛化能力更强的建模方法。其中，他开发了一种预测由蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）介导的蛋白质复合物结构的新方法。PROTACs 是一类新型分子，可以触发特定蛋白质的分解，这些蛋白质以前被认为无法成药，例如在癌症中发现的那些。

PROTACs 的建模一直具有挑战性，部分原因是它们由天然不相互作用的蛋白质组成，也因为连接它们的 linker 是柔性的。想象一下，试图猜测一个可弯曲的乐高部件连接到另外两个不规则、不匹配形状的部件上的整体形状。为了有效地找到所有可能的构型，Kotelnikov 的方法在概念上将 linker 切成两半，分别建模，然后重新表述问题，并使用一种称为快速傅里叶变换的强力算法进行计算。

“这有点像应用数学柔道，你有时需要这样做才能使某些难以处理的计算变得可处理，”他说。

Kotelnikov 的最先进方法在其团队于众多国际挑战赛（包括蛋白质结构预测关键评估竞赛）中取得顶尖表现发挥了关键作用——该竞赛正是诺贝尔奖获奖的 AlphaFold 蛋白质三维结构预测系统首次亮相的舞台。

物理学与机器学习

在某机构，Kotelnikov 正与一位生物学教授兼系主任合作，研究蛋白质结构、功能和相互作用。作为该领域的公认领导者，该教授同时采用计算和实验方法来研究蛋白质及其相互作用，以及这如何影响疾病。通过将物理学与机器学习相融合，Kotelnikov 的目标是推进建模方法，这些方法能够极大地应用于癌症免疫学和作物保护等领域。

“Kotelnikov 与湿实验室研究人员密切合作将获益良多，这些研究人员正在进行实验来补充和测试他的预测；而我的实验室也将受益于他在开发和应用高级计算分析方面的经验，”该教授说。

Kotelnikov 还计划与该机构电气工程与计算机科学系的教授合作，探索一个称为几何深度学习的领域。他特别希望将关于生物分子的物理和几何知识整合到神经网络架构和学习过程中。这种方法可以显著减少学习所需的数据量，并提高最终模型的泛化能力。

除了这两个系之外，Kotelnikov 还很高兴看到该机构社区的多样性和跨学科组合将如何帮助他产生新的想法。

“当你构建一个模型时，你会进入一个充满假设和简化的想象世界，这可能会因为与现实脱节而感到具有挑战性，”Kotelnikov 说，“能够与实验人员有效沟通具有很高的价值。”FINISHED