## ■ 1. 背景介绍

![001.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/d3e32b17b185749cc06a0defac2b7fe8.png)

▲ Devimistat (T6157)，CAS: 95809-78-2的化学结构式

Devimistat (T6157)，CAS: 95809-78-2 是一种硫辛酸类似物，选择性作用于线粒体脱氢酶复合体，主要抑制丙酮酸脱氢酶与α‑酮戊二酸脱氢酶。两者均依赖脂酰胺辅基催化碳流经三羧酸循环，并耦联还原当量的生成。Devimistat 抑制这些复合体后，削弱丙酮酸向乙酰辅酶A及α‑酮戊二酸向琥珀酰辅酶A的转化，降低线粒体 NADH 产率，并继而抑制电子传递与氧化磷酸化。在依赖线粒体代谢的细胞系统中，这种代谢限速会压低能量供给、扰动氧化还原稳态，并可引发线粒体通路的凋亡信号。

在信号与代谢通路层面，丙酮酸脱氢酶（E1 脱羧酶、E2 二氢脂酰胺转乙酰酶、E3 二氢脂酰胺脱氢酶）与α‑酮戊二酸脱氢酶具有保守的脂酰胺依赖催化结构。作为硫辛酸类似物，Devimistat 功能性干扰这些反应，降低三羧酸循环通量及对合成代谢的补充作用。其后果可通过多维读出加以解析：氧耗率与ATP 下降、NADH/NAD+ 比值改变、以及三羧酸循环中间体的重编程（同位素示踪或代谢组学）[1]。当代谢胁迫达到阈值，线粒体外膜通透化与细胞色素c释放组装凋亡小体，激活始动与效应半胱天冬酶；该过程受BCL‑2家族精细调控[2]。因此，使用 Devimistat 可将脱氢酶抑制与凋亡读出（如半胱天冬酶活化、PARP 裂解、膜电位变化）在机制上连接起来。

Devimistat 通过直接抑制关键脱氢酶来调控该网络，减少碳输入与线粒体代谢枢纽中的通行，从而削弱生物合成与氧化还原维持。在肿瘤研究模型中，Devimistat 所致的通量限制可使细胞对能量不足与凋亡信号更为敏感，有助于解析代谢可塑性，例如与营养条件变化或电子传递干预并行考察，以刻画代偿回路。鉴于不同肿瘤在糖酵解与线粒体代谢间的权衡各异，Devimistat 适于探索当氧化代谢受限时的依赖性与脆弱点[1]。在研究中，Devimistat 已被用于多种肿瘤情境（包括固瘤、淋巴瘤、胰腺癌及其他进展期肿瘤）以考察线粒体代谢与凋亡，界定与丙酮酸脱氢酶和α‑酮戊二酸脱氢酶相关的生物标志及易感性，并评估抑制线粒体脱氢酶如何启动凋亡程序[2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 Ketogenic diet as a metabolic vehicle enhancing the therapeutic efficacy of mebendazole and devimistat in juvenile syngeneic high-grade glioma.

![002.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/4d8f5f61434123dbbf4f8dde6562b0af.png)

![003.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/dd3e8623f7761e859a06c3071e12fa03.jpg)

▲ 颅内原位脑肿瘤小鼠模型构建、生酮饮食联合三种小分子药物（甲苯咪唑 MBZ、脱氢酶抑制剂 CPI-613、谷氨酰胺抑制剂 DON）干预的体内实验方案及给药时序流程图。

Devimistat (T6157) 在幼龄小鼠的两种脑胶质瘤模型中与生酮饮食联合评估，结果显示其与生酮饮食具有协同作用，适用于侵袭性的VM-M3模型与非侵袭性的CT-2A神经干细胞肿瘤模型。在生存结局方面，研究报告指出，除提高携带VM-M3胶质瘤的p21 VM/Dk小鼠的生存外，生酮饮食联合Devimistat还显著提高了携带CT-2A神经干细胞肿瘤的p21 C57BL/6小鼠的总体生存。此外，在幼龄小鼠中，Devimistat与生酮饮食联用可阻止VM-M3肿瘤细胞由脑部向脊髓扩散。研究还指出，在与生酮饮食联合给药的条件下，较低剂量的Devimistat即可获得显著且无毒性的总体生存改善。关于靶点证据，观察到在脑组织中，OGDH这一Devimistat的靶点在“生酮饮食+Devimistat”组的表达显著低于“标准饮食+Devimistat”组。这些结果共同表明，Devimistat与生酮饮食在两种正位移植的胶质瘤模型中展现出协同效应，能够在降低剂量的前提下改善总体生存，并在联合条件下抑制肿瘤细胞沿神经轴的扩散，同时呈现与靶点相关的OGDH表达变化。[3]

### ■ 2.2 OGDH primes macrophage for M1-like polarization and ferroptosis in sepsis associated acute lung injury.

![004.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/b0c29b04f9e2416240bc6fa2ce06ae35.png)

![005.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/20668b34a82069b0477eedeac4cd5ea9.jpg)

▲ 脱氢酶抑制剂 CPI-613 通过上调 OGDH 活性、纠正代谢紊乱，减轻 LPS 诱导的小鼠急性肺损伤，抑制肺部炎症浸润、炎症因子释放并提升脓毒症小鼠生存率。

Devimistat (T6157) 选择性抑制丙酮酸脱氢酶与α-酮戊二酸脱氢酶，从而扰动线粒体代谢。在LPS诱导的脓毒症小鼠模型中，腹腔给予Devimistat可减轻急性肺损伤与全身炎症，并提高存活率。流式细胞术显示，Devimistat抑制脓毒症小鼠肺泡巨噬细胞的M1样极化，该现象在体外亦得到证实。在LPS处理的骨髓来源巨噬细胞中，转录组分析指示Devimistat优先调控铁死亡与谷胱甘肽代谢通路。在小鼠与骨髓来源巨噬细胞两种体系中，Devimistat均降低铁死亡生物标志物并激活Nrf2介导的抗氧化轴。机制上，证据表明Devimistat通过上调Nrf2/GPX4轴抑制LPS诱导的脓毒性肺损伤与铁死亡。在蛋白水平上，荧光显微观察到Devimistat显著提高LPS/IFN-γ刺激下巨噬细胞的GPX4表达；免疫印迹与qPCR进一步显示，Devimistat提升SLC7A11与GPX4等抗铁死亡蛋白，同时增强Nrf2与HO-1等谷胱甘肽代谢相关组分。综合来看，这些结果表明Devimistat可重塑巨噬细胞免疫代谢并增强抗氧化防御，使铁死亡标志物下降与Nrf2/GPX4信号激活相一致，同时伴随促炎极化的降低。[4]

### ■ 2.3 Mitochondrial inhibition enhances the sensitivity of pancreatic ductal adenocarcinoma cells to oncolytic adenovirus.

![006.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/a8d97c67164e669c8b4d09aee0c32d6e.png)

![007.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/e6b04e3a8849ca0497bcc10fdcaa07dd.jpg)

▲ 糖酵解抑制剂 SCH、2-DG 联合溶瘤腺病毒 OBP-702 在 MIA PaCa-2 与 PK-45H 胰腺癌细胞中的作用验证：糖酵解抑制剂下调乳酸分泌、GLUT1、LDHA 及 ERK 通路活性，降低细胞葡萄糖摄取；联合 OBP-702 可显著抑制肿瘤细胞活力，上调 E1A、p53 并诱导 PARP 剪切介导的细胞凋亡。

Devimistat (T6157) 在非糖解型胰腺导管腺癌模型中被用于评估其对溶瘤腺病毒效能的影响。在非糖解型PK-59细胞中，Devimistat上调了腺病毒受体的表达，提示其可提高细胞对病毒进入的易感性。对非糖解型胰腺癌细胞进行Devimistat预处理后，随后的OBP-702感染使E1A DNA与p53 mRNA水平均显著升高，支持Devimistat在该代谢背景下促进病毒复制。与体外结果一致，在以PK-59细胞构建的体内异种移植瘤模型中，Devimistat与OBP-702的联用相较单药或对照显著抑制了肿瘤生长，并且与单药或对照相比显著降低了肿瘤重量。上述结果表明，Devimistat在非糖解型胰腺癌细胞中增强了溶瘤作用所需的关键环节——受体可及性与病毒复制，并且这些细胞学效应在与溶瘤腺病毒OBP-702联用的体内研究中转化为更强的抗肿瘤效应。[5]

## ■ 3. 结语

Devimistat 是一种硫辛酸类似物，选择性抑制线粒体中的丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶复合体，阻断三羧酸循环的碳流，降低线粒体NADH产量，继而抑制电子传递和氧化磷酸化。文献显示，Devimistat与生酮饮食协同作用，显著延长胶质瘤模型小鼠生存并抑制肿瘤向脊髓扩散；在脓毒症急性肺损伤模型中通过调控巨噬细胞极化及铁死亡、激活Nrf2/GPX4抗氧化通路减轻炎症并提高存活率；在非糖解型胰腺癌模型中提升溶瘤腺病毒的受体表达和病毒复制，增强抗肿瘤效应。未来研究可聚焦于利用Devimistat探究肿瘤代谢可塑性与脆弱点，优化与代谢或免疫调节药物的联合治疗策略，及深入阐明其在免疫代谢重塑和铁死亡调控中的作用。

## ■ 4. Q&A

Q1: Devimistat 的主要靶点是什么？它如何影响线粒体代谢？

A1: Devimistat 选择性抑制线粒体中的丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶复合体，这些酶依赖脂酰胺催化碳流通过三羧酸循环。抑制后，线粒体NADH产量降低，进而抑制电子传递和氧化磷酸化。

Q2: Devimistat 与生酮饮食联合在胶质瘤模型中如何改善治疗效果？

A2: 联合应用时，Devimistat 与生酮饮食协同提高小鼠生存率，阻止肿瘤细胞由脑向脊髓扩散，允许使用较低剂量的Devimistat而保持疗效，同时脑组织中OGDH表达显著降低，表明靶点有效抑制。

Q3: Devimistat 在脓毒症相关急性肺损伤中如何调节免疫反应？

A3: Devimistat 抑制肺泡巨噬细胞的M1样极化，降低铁死亡标志物，激活Nrf2/GPX4抗氧化通路，从而减轻急性肺损伤和全身炎症，提高脓毒症小鼠存活率。

## ■ 5. 参考文献

[1] Vander Heiden MG, Cantley LC, et al. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science. 2009;324(5930):1029-1033.

[2] Youle RJ, Strasser A, et al. The BCL-2 protein family: opposing activities that mediate cell death. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008;9(1):47-59.

[3] Mukherjee P, Maurer J, Stopka S, Greenwood B, Aristizabal-Henao J, Karmacharya S, et al.. Ketogenic diet as a metabolic vehicle enhancing the therapeutic efficacy of mebendazole and devimistat in juvenile syngeneic high-grade glioma.. Cell reports. Medicine. 2026;7(6):102845.

[4] Chen L, Li R, Qin H, Jiang Y, Jiang Q, Li Y, et al.. OGDH primes macrophage for M1-like polarization and ferroptosis in sepsis associated acute lung injury.. Respiratory research. 2026;27(1):.

[5] Shoji R, Tazawa H, Kuroda S, Nishiyama T, Kajiwara Y, Yamada M, et al.. Mitochondrial inhibition enhances the sensitivity of pancreatic ductal adenocarcinoma cells to oncolytic adenovirus.. Molecular therapy. Oncology. 2026;34(2):201180.

■1.背景介绍▲Devimistat(T6157)，CAS:95809-78-2的化学结构式Devimistat(T61

Devimistat: 靶向线粒体脱氢酶，破解肿瘤代谢脆弱点的利器

■1.背景介绍▲Devimistat(T6157)，CAS:95809-78-2的化学结构式Devimistat(T6157)，CAS:95809-78-2是一种硫辛酸类似物，选择性作用于线粒体脱氢酶复合体，主要抑制丙酮酸脱氢酶与α‑酮戊二酸脱氢酶。两者均依赖脂酰胺辅基催化碳流经三羧酸循环，并耦联还原当量的生成。Devimistat抑制这些复合体后，削弱丙酮酸向乙酰辅酶A及α‑

人工智能

Devimistat(T6157)是选择性抑制线粒体丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶的硫辛酸类似物，通过阻断三羧酸循环碳流、降低NADH产量抑制氧化磷酸化。研究表明其与生酮饮食协同延长胶质瘤小鼠生存期、抑制肿瘤扩散；在脓毒症模型中经Nrf2/GPX4通路抑制巨噬细胞M1极化与铁死亡；并可增强溶瘤腺病毒对非糖解型胰腺癌的杀伤效果。

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