容器密封性测试的稳定性样品的取样原则

摘要 Abstract

目前针对容器密封性测试的稳定性样品的取样原则还没有法规的确定要求发布。特别是针对生物制药领域，由于其产品批量都比较小，用于生物药商业化生产的容器密封性完整性（Container Closure Integrity Test, CCIT）的抽样方法在整个行业中有所不同，因此如何在考虑抽样风险的条件下，考察不同的抽样原则对结果的影响将十分重要。本文介绍了包材领域常见使用的“AQL”抽样，以及使用“零缺陷”抽样的基本检验流程。并通过对两种抽样方法的对比，体现出零缺陷抽样体现出更简便的操作方法、抽样更加经济节省、质量理念更加符合当下的严监管趋势、并能覆盖更大的抽样风险，应当是质量监管的潮流趋势。

At present, there is no regulatory requirement issued for the sampling principles of stability samples for container tightness testing. Especially for the biologics drugs, the sampling method of container closure integrity test (CCIT) for commercial production of biopharmaceuticals varies throughout the industry due to the small batch size of the products. It is important to examine the impact of different sampling principles on the results, taking into account the sampling risk. This paper introduces "AQL" sampling, which is commonly used in the package testing field, and the basic inspection process using "zero defect" sampling. Through the comparison of the two sampling methods, it is shown that zero-defect sampling reflects a simpler method of operation, more economical sampling, and a quality concept that is more in line with the current trend of strict regulation and covers a greater risk of sampling, which should be the trend of quality regulation.

关键词 Key Words

AQL；零缺陷；0收1退；抽样检验；密封性抽样；OC曲线

AQL; Zero Defect; 0 Receive 1 Return; Sampling Inspection; CCI Sampling; OC Curve

正文

目前针对容器密封性测试的稳定性样品的取样原则还没有法规的确定要求发布。在2015年的行业调查中发现，并不是所有药品生产企业对其放行产品进行全检测试，更多的是依赖系统评估的方式（holistic approach）[1]，对包材供应商质量标准进行严格审查、对包材组件的关键质量属性（Critical Quality Attribute, CQA）进行控制、对不同组合形式分析最差组合水平、甚至引入100%目视检查以剔除显著缺陷的包装。此模式同CDE指南《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》[2]的“包装系统密封性研究验证及生命周期的管理”不谋而合。在具体执行层面，大多数公司将密封性检漏用于过程控制（In-Process Control），除了熔封包装需要全检外，可基于风险评估对样品进行抽样检测。

抽样的原则目前在包材生产企业有详细的指导原则。在2025年征求意见《中国药典》通则《药包材检验规则指导原则》中[3]，对药包材的检验分成了批检验、型式检验和对声称质量水平的评定检验三种。但制剂生产企业如何抽样检测容器密封完整性（Container Closure Integrity, CCI），目前还未有明确指南和要求。

在现阶段，容器密封性检测可参考的取样原则一般有参考USP，EP2.6.1亦或者中国药典ChP 2020的无菌取样原则。参考国家药监局综合司公开征求《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》[4]，其中指出：“稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用容器密封性替代。”无菌取样原则在一定程度上也是AQL抽样的方法，但在不同的抽样数下对应风险如何，还未有详细解答。

本文通过介绍AQL抽样检验及零缺陷抽样检验，介绍了两种形式的适用范围及优劣，特别是由于生物制品生产批量小、产品附加值高，零缺陷抽样体现出更简便的操作方法、抽样更加经济节省、并能覆盖更大的抽样风险，质量理念更加符合当下的严监管趋势，体现出较强的优势。

3.1 AQL抽样检验

AQL抽样检验是规定了可接受质量水平（Acceptable Quality Level， AQL）[5]的一种抽样方式。在《中国药典》通则《药包材检验规则指导原则》中，将AQL定义为“当一个连续批被提交验收抽样时，可容忍的最差过程平均质量水平” 。国标GB/T 2828.1-2012（等效ISO2859-1:1999）中[6]对AQL分成七个等级，分别为一般检验水平的I、II、III，以及特殊检验水平的特殊检验水平的S-1、S-2、S-3、S-4。根据GB/T 2828.1-2012所建议的样本量字码（见如下表1），根据批量确定对应字码后，再根据确定的检验方案（正常检验还是特殊检验，一次抽样、2次抽样还是多次抽样），选择对应的样本量（如图1所示）。

表1 样本量字码

图1 GB/T2828.1-2012字码、样本量、与AQL的关系

（以正常检验一次抽样方案为例）

3.2 零缺陷抽样检验

零缺陷（C=0）抽样方案是指无论在何种批量和样本大小下，其抽样检验的验收数Ac=0，即“0收1退”。该理念最早是由Philip B. Crosby在20世纪60年代提出[7]，基于MIL-STD-105C逐步发展而来[8]，现在已被广泛用于各个行业领域。不同于AQL抽样原则是基于AQL值确定抽样方案，零缺陷抽样方案要求接收水平必须是零缺陷的。其实该要求已经在医药领域所广泛认可和接受。

由于零缺陷的抽样方案判定标准为“0收1退”，因此只要出现一个缺陷品，无论批量多少，都可以判定为整批不合格。因此在这种情况下，对生产方的质量控制水平有较高的要求。当生产端企业对自己的产品特别有信心时，则十分适合于采用零缺陷抽样原则。

当Ac=0抽样时（即按照零缺陷抽样），可以将GB/T2828.1-2012的抽样表简化为如下表所示（即零缺陷抽样表）：

表2 Ac=0抽样计数表

备注：具体可参看Squeglia, N.L.的Zero acceptance number sampling plans.

3.3 结果

AQL抽样、零缺陷抽样的特点见如下表3所示。

表3 两种抽样方法的比对

3.3.1 零缺陷抽样能减少取样量

当AQL分别是1.0%和4.0%时，计算AQL抽样和零缺陷抽样数量进行对比，如下表所示：

表4 两种方法抽样量的对比

在同等的抽样量下，按照AQL抽样原则取样时，随着AQL水平增高（从AQL=1.0%到4.0%），可接收的不合格品数量也增加（从Ac=3到Ac=10）。同时我们可以发现，在同等的AQL水平下，零缺陷抽样的抽样量显著少于AQL抽样法，这就有助于我们节省贵重样品，可以有助于我们提升样品抽样检测的经济性。

3.3.2 零缺陷抽样可以保证使用方风险

AQL抽样法和零缺陷抽样法两种不同的抽样方式，则会产生生产方风险和使用方风险。可以以批接收概率Pa(p)为纵坐标，批质量水平（批不合格率）P为横坐标做OC曲线（Operating Chart），则可得生产方风险为α，使用方风险为β，生产方风险质量为P0，使用方风险质量为P1，生产方风险点为A，使用方风险点为B。

图2 生产方风险和使用方风险的OC图

我们以一个20000批量的制剂批为例，按照AQL抽样，AQL=4.0%时抽样量315个（Ac=21），按照零缺陷抽样时抽样量为29个样品（Ac=0），如下表。

表5 两种方法抽样量的对比

我们以此数据用R软件做操作特征曲线（OC曲线），则可得，

图3 生产方风险和使用方风险的OC曲线（R软件作图）

从上图可以看出，在同样的AQL下，零缺陷抽样的OC曲线比AQL抽样的OC曲线更加陡峭。这意味着零缺陷抽样方案的检验效率更高，可以更快地发现质量问题。另外，当不合格品比例p接近AQL时，零缺陷抽样方案的不合格率也会急剧增加，因此零缺陷抽样在高质量要求的生产环境中应用较为合适。而AQL抽样方案则相对更加宽容，可以容忍一定数量的不合格品，并保证了相对稳定的检验结果。

同时，如若以10%接收概率划线（常见的使用方风险规定为10%[6]），找到AQL抽样和零缺陷抽样曲线所对应的横坐标（即限制质量水平，Limiting Quality Level，LQ），则可以算出AQL抽样的LQ为8.8%，而零缺陷抽样的LQ为7.6%。这就说明了在同等接收概率下，AQL抽样接收的概率更高，其风险更大；而零缺陷抽样能更好的控制风险[8]。

3.3.3 零缺陷抽样为小批量产品

提供更少的抽样量

针对生物制药行业中经常出现的批量小、制剂昂贵的样品，零缺陷抽样法也能保证较为经济的抽样量。AQL大于1.5%的零缺陷抽样已确认可以保证满足使用要求[8]。但针对AQL≤1.5%时的小批量制剂抽样，我们可以使用超几何分布（Hypergeometric）来计算而不使用二项式分布（Binomial）计算，则我们可以得到如下抽样量（表6）。

表6 小批量制剂零缺陷抽样