ACS Cent. Sci. | SynLlama：用大语言模型生成可合成分子及其类似物

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生成式机器学习在化学空间探索中展现出巨大潜力，但许多生成分子在实际中难以合成，限制了其应用价值。本研究提出了 SynLlama，一种通过微调 Meta 的 Llama3 大语言模型开发的工具。SynLlama 不仅能生成完整的合成路径，这些路径由常见可获取的合成单元和有机反应模板组成，还能在比传统方法更少的数据下有效探索更大规模的可合成化学空间。研究人员发现，SynLlama 在未使用外部构件单元训练的情况下，也能泛化到新的、可商业采购的构件，显著扩展了化学合成覆盖范围。此外，SynLlama 在药物研发中被证明可用于类似物设计和先导化合物拓展，为药物化学家提供了实用的工具。

化学空间极其庞大，由功能基团的组合指数式增长构成。传统的合成设计依赖合成化学积累的经验与反应机制研究，通过专家系统生成多步合成路径，成为实验化学的重要工具。然而，现有 AI 分子生成方法虽能快速遍历庞大空间，却普遍缺乏对合成可行性的保障，导致大量结果难以落地。为解决这一问题，研究人员尝试将合成可及性评分或片段组装策略引入生成模型，但这些方法仍未能真正保证路径可行。相比之下，基于 商业化学构件与成熟反应模板 的方法更符合实验需求，因为其生成的路径可直接为化学家提供操作方案。随着大语言模型（LLMs）展现出强大的知识迁移和下游任务适配能力，研究人员提出利用 LLM 来解决合成可行性挑战，并构建 SynLlama。

方法

反应数据与化学空间

研究人员定义了一个基于 Enamine 构件单元和常见有机反应模板的化学空间，约包含 10^30 规模的可合成分子。训练数据通过反应模板和构件组合生成，确保路径不超过五步。训练与测试数据通过时间分割获得，保证模型能在新构件上泛化。

微调与推理

研究人员将 Llama3 模型转化为合成专家模型，采用监督微调方法，使用 SMILES 和 SMARTS 格式表示构件、产物与反应。训练样本设计为“逆合成式”提示，使模型学习如何逐步拆解输入分子。两类模型规模（1B 和 8B 参数）均进行了不同规模数据集的训练，最终形成 SynLlama-1B-2M 等版本。

重建算法

SynLlama 生成的反应序列和构件预测通过重建算法转化为完整合成路径。如果预测构件不在 Enamine 库中，模型会通过相似性搜索映射到可购得的构件，从而保证合成路径的实际可行性。这一机制使 SynLlama 能在无法完全重建目标分子时生成结构接近的类似物。

基准测试

研究人员设计了六类基准，包括输出格式正确性、反应模板记忆、构件选择准确性、有效 SMILES 生成率、反应物匹配率以及产物正确性。这些指标衡量模型的指令跟随能力与化学反应理解水平。

结果

未见分子的合成规划

在 Enamine 多样性数据集和 ChEMBL 数据集上，SynLlama 的重建率显著高于 SynNet、ChemProjector 等方法，并能在仅用更少训练数据的情况下达到或超越基准性能。引入商业可采购的新构件后，SynLlama 的分子重建率进一步提升，展示了其泛化到更广化学空间的能力。

全新分子的类似物生成

在对 iMiner 和 Pocket2Mol 等生成模型提出的候选分子进行测试时，研究人员发现这些分子大多难以合成。SynLlama 通过在 Enamine 化学空间中生成合成可行的类似物，有效改善了合成可及性，同时保留了与目标分子相似的对接活性表现。这表明 SynLlama 可作为其他生成模型的“后处理器”，确保生成结果具备合成可行性。

命中化合物的局部拓展

以 SARS2 Mpro、Thrombin 和 TYK2 的命中化合物为例，SynLlama 能够在保持核心骨架的基础上生成多样化的合成类似物。自由能微扰计算和部分实验验证表明，其中大部分类似物在结合自由能上优于原始命中物。这一结果显示 SynLlama 在 先导优化与命中拓展 中具有直接应用价值。

讨论与结论

SynLlama 展示了利用大语言模型进行分子合成设计的可行性和优势。通过有限的监督微调，它能够在比传统模型少得多的数据下实现高效的合成规划与类似物生成，并具备泛化到新构件的能力。研究人员强调，SynLlama 不仅能作为独立的合成设计工具，还能与其他生成模型结合，提升生成分子的合成可行性。未来方向包括：

• 扩展训练规模以提升预测能力；
• 在推理阶段探索更高温度与采样策略以增强分子多样性；
• 与药物化学家的实验需求结合，如合成成本、选择性与反应条件优化。

总体而言，SynLlama 架起了 计算机分子设计与实验化学合成之间的桥梁，为药物发现和材料开发提供了高效、可落地的 AI 工具。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Sun, K., Bagni, D., Cavanagh, J. M., Wang, Y., Sawyer, J. M., Zhou, B., ... & Head-Gordon, T. (2025). SynLlama: Generating Synthesizable Molecules and Their Analogs with Large Language Models. ACS Central Science.

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