Science | 机器学习驱动的遗传变异外显率预测

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准确估计遗传变异的外显率——即携带某一变异个体发生疾病的概率——对于风险评估和临床决策至关重要。研究人员构建了针对 10 种疾病的机器学习模型，使用了 134 万余名带有电子健康记录的参与者数据，并在一个独立的外显子测序队列中进行了应用。所得的疾病概率用于评估 31 个常染色体显性易感基因中 1648 个罕见变异的外显率。结果显示，病理性和功能缺失类变异的外显率最高，不确定意义变异次之，良性变异最低。机器学习外显率与临床结局和功能实验数据一致，并能在纵向上揭示携带者的疾病轨迹。相比传统病例对照方法，这种方法提供了更精细的定量估计，能够辅助不确定意义变异及功能缺失变异的解读。通过深度表型和机器学习的结合，研究人员提出了一种可扩展的方法来更准确地量化遗传变异的疾病风险。

随着测序的普及，研究人员发现了大量与疾病相关的罕见遗传变异。这些变异被收录在如 ClinVar 等数据库中，但其临床解释常常存在分歧。一些曾被判定为致病的变异在健康人群中频繁出现，提示可能存在误判或外显率偏高。传统的基于家系或高风险人群的研究易受到样本量有限和选择偏倚的影响，导致外显率估计不准确。

现有的变异解读流程依赖生物信息学证据和专家评审，具有主观性和不确定性。缺乏大规模、真实的外显率数据集，进一步增加了解释难度，尤其是对于外显率不完全或随年龄变化的疾病。电子健康记录（EHR）的出现为外显率研究提供了新的契机，它涵盖了丰富的临床表型数据，并且来源于非特定疾病人群，能够更全面、无偏地反映变异与疾病风险之间的关系。

疾病通常存在于一个光谱上，而不仅是病例或对照的二分分类。研究人员提出，通过机器学习生成连续的疾病评分并结合基因数据，可以建立新的“机器学习外显率”指标，更好地捕捉个体化的疾病风险。

结果

研究设计与参与者

研究人员使用三个互不重叠的队列，总计 137 万余名参与者。其中包括用于训练和验证的 Mount Sinai 数据仓库队列、用于测试的 BioMe 队列，以及包含外显子测序数据的 BioMe 外显子队列。

模型性能

采用极端梯度提升树（XGBoost）算法，模型在内部验证和独立测试中的平均 AUROC 分别为 0.85 和 0.84，表现稳定。模型的重要特征与已知生物学规律一致，如高胆固醇血症模型中最重要的特征包括 LDL-C、总胆固醇和年龄等。

外显率评估

研究人员分析了 31 个基因中的 1648 个罕见变异，包括病理性、良性、不确定意义和功能缺失变异。机器学习外显率最高的是病理性和功能缺失类，其次是不确定意义，最低为良性。不同类别内部外显率仍有差异，突出了该方法的定量能力。

临床相关性

外显率与临床结局呈显著相关。例如，在携带多囊肾病相关变异的个体中，外显率每增加 0.1，其慢性肾病和终末期肾病的风险显著升高。高外显率的家族性高胆固醇血症变异携带者表现出显著升高的 LDL-C 水平。

功能验证

机器学习外显率与 BRCA1 功能实验、KCNQ1 电生理特征、LDLR 吞噬实验等结果一致，说明其能够反映分子水平的功能缺陷。

与传统方法比较

与传统基于病例对照的外显率估计相比，机器学习外显率更加连续和精细，避免了因样本量不足而导致的二元化结果（如 0、0.5 或 1）。此外，它能够覆盖所有携带者，而不会因诊断标准缺乏而丢失数据。

不确定意义变异的解读

研究人员展示了多个病例，不确定意义变异的外显率高低与携带者的临床指标高度相关。例如，高外显率的 PKD 和 HCM 变异携带者在肾功能和心脏结构上表现出明显异常，而低外显率的变异携带者则没有出现相关变化。

讨论

本研究提出了一种全新的、基于机器学习的外显率框架，能够在大规模人群中整合基因组与表型数据，提供更加精细和个体化的风险评估。它克服了传统研究的局限，如样本量不足、选择偏倚和二元分类方法的粗糙性。

机器学习外显率不仅可以帮助重新评估既有的致病或良性变异，还能为临床上难以解释的不确定意义变异和功能缺失变异提供量化依据。通过与临床结局和功能实验的高度一致性，研究人员证明了该方法在精准医学中的潜力。未来，该框架有望应用于更多疾病和人群，推动个体化风险预测和基因变异解读的标准化进程。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Iain S. Forrest et al. ,Machine learning–based penetrance of genetic variants.Science389,eadm7066(2025).

DOI:10.1126/science.adm7066

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