AI+Drug 文献速递 | ICLR 2025 药物设计系列 | 分子生成与建模

1. Composing Unbalanced Flows for Flexible Docking and Relaxation

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=gHLWTzKiZV 代码: https://github.com/vsomnath/flexdock

简介: 本文针对扩散模型在分子对接中难以建模蛋白质柔性和生成非物理构象的问题，提出非平衡流匹配（Unbalanced Flow Matching, UFM）框架，通过放松流匹配的边际约束，平衡样本效率与近似精度，实现更精准的分布传输。作者构建了基于UFM的FLEXDOCK方法，通过链式组合两个非平衡流（流形对接和结构松弛），分别在低维空间预测配体构象和蛋白质结构变化，在全欧氏空间进行快速结构松弛。实验在PDBBind和PoseBusters基准测试上进行，使用ESMFold生成的未结合结构作为输入，结果显示FLEXDOCK将全原子RMSD<1Å的比例从DiffDock-Pocket的32%提升至42%，通过PoseBusters检查的比例从30%提升至73%，证明其在建模蛋白质柔性和生成能量有利构象方面的有效性。该研究为分子对接提供了新的高效框架，有效提升了结构预测的准确性和物理合理性。

2. DenoiseVAE: Learning Molecule-Adaptive Noise Distributions for Denoising-Based 3D Molecular Pre-Training

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=ym7pr83XQr

简介: 针对现有3D分子去噪预训练中手工设计噪声策略的局限性，本文提出DenoiseVAE，利用变分自动编码器框架学习分子自适应噪声分布，通过噪声生成器为不同分子的原子生成特定分布，结合去噪模块重建原始构象，实现更符合物理原理的构象采样。实验在QM9、MD17、PCQM4Mv2和PDBBind等数据集上进行，结果显示DenoiseVAE在分子性质预测任务中优于SMILES-MLM和传统3D分子模型，例如在ESOL溶解度预测中MAE低至0.362，在BBBP血脑屏障穿透分类中ROC-AUC达77.4%。消融实验验证了片段级监督和编辑操作的重要性，表明该方法能有效捕捉分子子结构语义，提升模型的泛化能力和训练稳定性，为分子表示学习提供了更优的噪声建模方案。

3. SMI-Editor: Edit-Based SMILES Language Model with Fragment-Level Supervision

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=M29nUGozPa 代码: https://github.com/zhengkangjie/smi-editor

简介: 针对现有SMILES语言模型（MLM）在子结构语义捕捉和训练推理不一致的问题，本文提出SMI-EDITOR，通过基于编辑的预训练框架，随机删除分子片段并训练模型恢复原始SMILES，引入片段级监督信号并处理有效SMILES输入。模型采用Transformer编码器结合删除、插入和标记预测头，通过双损失函数优化编辑操作。实验在MoleculeNet基准的7个分子性质分类任务（如BACE、BBBP、Tox21）上进行，使用PCQM4Mv2数据集预训练，结果显示SMI-EDITOR的平均ROC-AUC达77.8%，显著优于SMILES-MLM和3D分子模型，且在消融实验中验证了片段级监督和多分支网络的有效性。该研究突破了传统MLM的局限性，为SMILES序列的分子语义建模提供了更高效的方法。

4. UniGEM: A Unified Approach to Generation and Property Prediction for Molecules

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=Lb91pXwZMR 代码: https://github.com/fengshikun/UniGEM

简介: 针对分子生成与性质预测任务独立发展的问题，本文提出UniGEM，首个基于扩散的统一模型，通过两阶段生成过程（分子成核和生长阶段）实现任务整合，在生长阶段引入性质预测损失，优化生成与预测的协同学习。模型采用 equivariant图神经网络（EGNN）作为主干，通过多分支网络分离不同阶段的训练信号，并在QM9和GEOM-Drugs数据集上验证。实验显示，UniGEM在分子生成任务中原子稳定性达99.0%，分子稳定性89.8%，优于EDM等基线；在性质预测中，LUMO能量预测MAE低至16.7 meV，超越多数预训练方法。理论分析和消融实验证明了两阶段设计和任务平衡策略的有效性，为分子生成与预测的统一建模提供了新范式。

5. Towards Synergistic Path-Based Explanations for Knowledge Graph Completion: Exploration and Evaluation

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=WQvkqarwXi 代码: https://github.com/xiaomingaaa/KGExplainer

简介: 针对知识图谱补全（KGC）模型缺乏可解释性的问题，本文提出KGExplainer框架，通过贪心搜索算法挖掘多路径协同解释，并利用从目标模型蒸馏的评估器量化解释保真度。该方法构建包含分子、基因表达和细胞形态的上下文图，通过随机游走提取节点邻域，结合信息瓶颈理论优化表示，实现解释的最小充分性。实验在OGB-biokg、Family-rr、FB15k-237等数据集上进行，结果显示KGExplainer在Hits@1指标上优于CRIAGE、Kelpie等27个基线方法，人类评估准确率达83.3%，且在多模态对齐任务中展现更高的解释多样性和模型保真度。该研究为KGC模型提供了可量化的协同路径解释方案，提升了预测的透明度和可信度。

6. Fast Uncovering of Protein Sequence Diversity from Structure

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=1iuaxjssVp

简介: 本文提出InvMSAFold，一种基于信息瓶颈的逆折叠方法，通过生成包含氨基酸协方差的概率分布，高效生成多样蛋白质序列并保留结构功能完整性。模型利用预训练ESM-IF1编码器提取结构特征，通过低秩近似的Potts模型参数生成序列，结合伪似然损失优化。实验在CATH数据集的跨簇、簇内和MSA测试集上进行，结果显示InvMSAFold在序列多样性和结构预测准确性上优于ESM-IF1和ProteinMPNN，如在JNK3抑制任务中top-10 AUC达0.790，且采样速度提升数个数量级。该方法为蛋白质设计和虚拟筛选提供了高效的序列生成工具，显著提升了多样序列的探索能力。

7. Learning Molecular Representation in a Cell

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=BbZy8nI1si 代码: https://github.com/liugangcode/InfoAlign

简介: 针对分子表示缺乏细胞响应信息的问题，本文提出InfoAlign框架，通过信息瓶颈将分子、细胞形态和基因表达集成到上下文图，利用图神经网络编码器和多解码器优化表示，实现冗余信息去除和多模态对齐。模型在ChEMBL2K、Broad6K、ToxCast等4个数据集的685项任务上测试，平均优于27个基线方法6.4%，在零样本分子-形态匹配中NDCG得分提升显著，如在JNK3任务中AUC达0.844。该研究为分子表征学习提供了细胞级上下文建模方案，增强了药物功效和安全性预测的准确性。

8. Efficient Evolutionary Search Over Chemical Space with Large Language Models

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=awWiNvQwf3 代码: https://github.com/zoom-wang112358/MOLLEO

简介: 本文提出MOLLEO框架，将化学感知大语言模型（LLMs）融入进化算法（EAs），通过GPT-4、BioT5等模型实现交叉和变异操作的智能引导，优化分子生成过程。实验在PMO和TDC基准的26项任务上进行，包括单目标和多目标优化，结果显示MOLLEO在JNK3抑制、蛋白-配体对接等任务中优于Graph-GA、REINVENT等基线，如在多目标优化中帕累托前沿超体积提升25%，且在ZINC 250K数据集上成功发现更优JNK3抑制剂。该研究开创了LLMs与EAs结合的分子优化范式，显著提升了化学空间搜索的效率和质量。

9. Fast and Accurate Blind Flexible Docking

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=iezDdA9oeB 代码: https://github.com/tmlr-group/FABFlex

简介: 针对现有分子对接方法忽视蛋白质柔性或计算效率低的问题，本文提出FABFlex，一个基于回归的多任务学习模型，集成口袋预测、配体对接和口袋对接模块，并通过迭代更新机制优化结构，实现盲柔性对接场景下的高效精准预测。模型采用E(3)-等变图神经网络层处理配体-蛋白质异质图，结合多任务损失函数优化，在PDBBind基准测试中，FABFlex将配体RMSD<2Å的比例提升至40.59%，口袋RMSD降至1.10Å，且推理速度比动态绑定快208倍。实验验证了其在预测结合模式和处理未见蛋白质时的泛化能力，为药物发现提供了高效的柔性对接解决方案。

10. SynFlowNet: Design of Diverse and Novel Molecules with Synthesis Constraints

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=uvHmnahyp1 代码: https://github.com/mirunacrt/synflownet

简介: 为解决生成分子缺乏合成可行性的问题，本文提出SynFlowNet，一种基于GFlowNet的生成模型，将化学反应和可购买反应物作为动作空间，通过正向合成约束生成分子，并引入交互式图信息瓶颈理论优化反向策略，提升子结构提取的紧凑性。模型在Enamine数据集上训练，结合最大似然和强化学习优化反向策略，生成分子的合成可及性评分优于基线，在药物相似性和新颖性评估中表现出更强的化学空间探索能力，为生成兼具多样性和合成可行性的分子提供了新框架。

11. Iterative Substructure Extraction for Molecular Relational Learning with Interactive Graph Information Bottleneck

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=3kiZ5S5WkY 代码: https://github.com/congcijueqi/IGIB-ISE

简介: 针对分子关系学习中核心子结构提取不精确的问题，本文提出IGIB-ISE框架，利用期望最大化（EM）算法迭代提取分子对的核心交互子结构，并通过交互式图信息瓶颈（IGIB）理论压缩冗余信息，保留关键交互特征。在Chromophore、MNSol等9个数据集上，模型通过图神经网络和对比损失优化，在分类和回归任务中均优于传统方法，如在DeepDDI数据集上准确率达96.65%，验证了迭代子结构提取和多任务学习在分子功能预测中的有效性，为分子交互机制解析提供了可解释的解决方案。

12. GlycanML: A Multi-Task and Multi-Structure Benchmark for Glycan Machine Learning

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=owEQ0FTfVj 代码: https://github.com/GlycanML/GlycanML

简介: 针对聚糖机器学习缺乏统一基准的问题，本文构建GLYCANML基准，包含11项任务，涵盖聚糖分类、免疫原性、糖基化类型及蛋白-聚糖相互作用预测，支持序列和图结构两种表示形式，并引入多任务学习测试床GLYCANML-MTL。实验对比了12种基线模型，发现异质图神经网络RGCN在多数任务中表现最优，多任务学习方法Nash在分类任务中提升显著，如在物种分类中Macro-F1达0.146，为聚糖领域的机器学习研究提供了标准化评估平台和新方法思路。

13. Multi-Domain Distribution Learning for De Novo Drug Design

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=g3VCIM94ke

简介: 本文提出DRUGFLOW，整合连续流匹配与离散马尔可夫桥的生成模型，同时学习三维蛋白质-配体数据的化学、几何和物理特征，并引入不确定性估计和偏好对齐方案，解决了多域分布学习和生成分子属性优化的难题。模型通过异构图神经网络处理配体和蛋白质节点，结合流匹配和马尔可夫桥分别处理连续坐标和离散类型，并通过偏好对齐优化特定属性。在CrossDocked数据集上，DRUGFLOW在分子属性分布的Wasserstein距离和Jensen-Shannon散度上显著优于基线模型，生成分子的结合效率和相互作用分布更接近真实数据。该研究为基于结构的药物设计提供了多域分布学习的新框架，提升了生成分子的多样性和与目标属性的对齐能力。

14. Chemistry-Inspired Diffusion with Non-Differentiable Guidance

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=4dAgG8ma3B 代码: https://github.com/A-Chicharito-S/ChemGuide

简介: 针对扩散模型依赖可微分属性预测器的问题，ChemGuide利用量子化学领域知识作为不可微分预言机，通过零阶优化估计梯度，引导无条件扩散模型实现条件生成，提升分子稳定性和属性优化效率。模型结合几何最优传输和双路径优化，在QM9和GEOM数据集上，生成分子的力均方根降低6.76%-14.16%，能量基态差减少15.78%，且在结合神经引导的双层优化中同时提升属性预测与稳定性。该方法为无标注数据的分子优化提供了高效框架，平衡了生成分子的物理合理性与目标属性，在少样本条件下泛化能力显著。

15. ReNovo: Retrieval-Based De Novo Mass Spectrometry Peptide Sequencing

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=uQnvYP7yX9

简介: 针对传统从头肽测序依赖数据库或性能不足的问题，本文提出ReNovo，首个基于检索的从头肽测序框架，通过构建训练数据存储库，在推理阶段检索上下文特征-目标氨基酸对以提升预测准确性。模型采用Transformer架构的MS2编码器和肽解码器，结合基于梯度的帕累托搜索处理多目标优化，在Seven-species、Nine-species和HC-PT数据集上，肽水平精度分别达27.8%、56.8%和46.7%，显著优于DeepNovo、Casanovo等基线模型，且存储和时间开销微小。案例分析显示，检索机制可纠正模型预测偏差，提升复杂谱图解析能力。该研究通过检索增强的生成范式，为无数据库依赖的肽序列解析提供了高效解决方案，推动了蛋白质组学中未知肽鉴定技术的进步。

16. InversionGNN: A Dual Path Network for Multi-Property Molecular Optimization

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=nYPuSzGE3X 代码: https://github.com/ivanniu/InversionGNN

简介: 针对多属性分子优化中目标冲突与样本效率问题，本文提出InversionGNN，通过双路径图神经网络整合属性预测与生成，结合梯度帕累托搜索处理离散化学空间中的多目标优化。直接预测路径训练GNN学习官能团组合知识，反向生成路径利用非支配梯度优化分子图结构，在ZINC 250K数据集上训练，针对GSK3β、JNK3等属性优化，生成分子的平均属性得分（APS）达0.841，超体积（HV）比基线提升32.8%，且在少样本条件下表现更优。消融实验验证了双路径和帕累托搜索的有效性。该研究为多属性药物设计提供了高效框架，通过化学知识迁移和梯度优化，显著提升了复杂目标分子的探索能力。

17. Atomas: Hierarchical Adaptive Alignment on Molecule-Text for Unified Molecule Understanding and Generation

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=mun3bGqdDM 代码: https://github.com/yikunpku/Atomas

简介: 针对分子-文本跨模态模型缺乏细粒度对齐和生成能力的问题，本文提出Atomas框架，通过分层自适应对齐（HAA）模型在原子、片段和分子三个语义层级自动对齐SMILES与文本，结合统一编码器和条件解码器实现分子理解与生成的联合优化。模型利用密度峰值聚类算法聚合模态特征，通过加权对齐模块计算跨模态相似性，并在多任务预训练中融合对比学习与生成目标。实验在11个数据集的12项任务上进行，包括分子-文本检索、生成和字幕任务，结果显示Atomas在分子-文本检索中R@1最高达49.08%，生成任务中BLEU-4达0.549，显著优于MolT5、MolFM等基线模型。该研究为分子-文本的统一建模提供了高效框架，提升了跨模态交互的细粒度理解与可控生成能力。

18. 3D-MolT5: Leveraging Discrete Structural Information for Molecule-Text Modeling

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=eGqQyTAbXC 代码: https://github.com/QizhiPei/3D-MolT5

简介: 为解决现有模型忽视3D结构信息的问题，本文提出3D-MolT5，通过扩展3D分子标记化方法将3D结构转化为离散标记，与SELFIES序列融合后输入统一T5架构，实现分子序列、结构与文本的联合建模。模型设计五种预训练任务，包括1D去噪、3D到1D翻译等，利用扩展3D指纹（E3FP）算法捕捉空间特征，并在下游任务中通过指令微调提升泛化能力。实验在PubChemQC、QM9等数据集上显示，3D-MolT5在HOMO-LUMO间隙预测中MAE低至0.08 eV，分子字幕任务中ROUGE-L达0.5248，优于3D-MoLM、Llama2等基线模型。该研究为分子-文本建模引入3D结构信息，显著提升了属性预测与生成任务的准确性。

19. Bio-xLSTM: Generative Modeling, Representation and In-Context Learning of Biological and Chemical Sequences

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=IjbXZdugdj

简介: 针对Transformer在长序列建模中的效率问题，本文提出Bio-xLSTM，基于xLSTM架构设计DNA、蛋白质和化学序列的变体模型，利用线性复杂度的循环结构处理长程依赖，并引入反向互补等变、同源条件生成等机制。DNA-xLSTM通过掩码语言建模和因果语言建模在人类基因组数据上实现低至0.96的MLM损失；Prot-xLSTM在蛋白质生成中实现0.416的Spearman相关系数，优于ProtMamba；Chem-xLSTM在分子生成中FCD低至0.13，且支持上下文学习生成特定领域分子。实验表明Bio-xLSTM在基因组分类、蛋白质适应性预测和分子生成任务中表现优异，为生物与化学序列建模提供了高效的长序列解决方案。

20. Accelerating 3D Molecule Generation via Jointly Geometric Optimal Transport

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=VGURexnlUL

简介: 为解决3D分子生成速度慢的问题，本文提出GOAT框架，通过联合几何最优传输（OT）和流匹配优化传输路径，利用等变网络将多模态特征映射到统一潜空间，结合最优耦合估计与净化机制实现快速生成。模型通过匈牙利算法和 Kabsch算法求解原子坐标与特征的最优置换和旋转，最小化传输成本，并在潜空间中进行流匹配训练。实验在QM9等数据集上显示，GOAT生成速度较EquiFM提升一倍，生成分子有效性达97.08%，新颖性达60.84%，运输成本降低89.65%。该研究为3D分子生成提供了高效的几何最优传输框架，平衡了生成速度与质量。

21. Lift Your Molecules: Molecular Graph Generation in Latent Euclidean Space

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=uNomADvF3s 代码: https://github.com/ketatam/SyCo

简介: 针对分子图生成中离散图结构难以建模的问题，本文提出SYCO框架，通过合成坐标嵌入将2D分子图映射至3D欧氏点云潜空间，结合E(n)等变图神经网络（EGNN）和扩散模型EDM-SYCO，实现原子级一次性生成且避免自回归解码的顺序依赖。模型通过ETKDG算法生成初始构象，利用EGNN编码图结构，在ZINC250K和GuacaMol数据集上，EDM-SYCO的FCD指标分别优于非自回归基线26%和16%，条件生成速度提升3.9倍，且通过相似性约束优化实现分子属性增强。该研究为分子图生成提供了基于连续潜空间的高效框架，平衡了生成多样性与合成可行性。

22. Generative Flows on Synthetic Pathway for Drug Design

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=pB1XSj2y4X 代码: https://github.com/SeonghwanSeo/RxnFlow

简介: 为解决生成分子缺乏合成可行性的问题，RXNFLOW框架利用生成流网络（GFlowNet）结合化学反应模板和构建块，通过动作空间子采样和非分层MDP设计，实现合成路径引导的分子生成。模型在Enamine数据集上训练，结合GPU加速对接和跨口袋生成任务，在CrossDocked2020基准中平均Vina得分-8.85 kcal/mol，合成成功率34.8%，且在口袋特异性优化中命中比率和合成复杂度优于基线。该方法通过动态调整反应模板与构建块组合，提升了生成分子的可合成性和药物样属性，为结构基药物设计提供了新范式。

23. A New Framework for Evaluating Model Out-of-Distribution Generalisation for the Biochemical Domain

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=qFZnAC4GHR 代码: https://github.com/IBM/Hestia-GOOD

简介: 针对生物化学领域模型泛化评估缺乏统一框架的问题，本文提出Hestia-GOOD框架，通过AU-GOOD指标量化模型在训练-测试集差异下的性能，结合CCPart分区算法生成挑战性测试集。在QM9和GEOM-Drugs数据集上，利用ECFP、Molformer等相似性函数评估模型，发现RF模型在ADMET属性预测中AU-GOOD表现最优，且蛋白质语言模型中ESM2-650M在跨物种预测中更具泛化性。该框架为生化领域模型的OOD评估提供了标准化工具，指导相似性函数选择和模型比较。

24. E(3)-Equivariant Models Cannot Learn Chirality: Field-Based Molecular Generation

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=mXHTifc1Fn 代码: https://dumitrescu-alexandru.github.io/FMG-web/

简介: 指出E(3)等变模型无法区分手性分子的缺陷，提出基于场表示的FMG框架，通过参考旋转和扩散模型生成包含手性的3D分子场。模型在QM9和GEOM-Drugs数据集上，中性分子比例达99.4%和94.7%，键长/键角W₁距离分别为0.59和1.08，且在合成手性数据集上正确捕获对映体分布。该研究证明E(3)模型的局限性，通过场表示实现手性感知生成，为分子设计中精确几何建模提供了新方向。

25. SymmCD: Symmetry-Preserving Crystal Generation with Diffusion Models

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=xnssGv9rpW 代码: https://github.com/sibasmarak/SymmCD/

简介: 针对现有晶体生成模型难以生成具有真实对称性晶体的问题，本文提出SymmCD通过扩散模型显式整合晶体学对称性，将晶体分解为不对称单元和对称变换，利用二进制矩阵表示对称性以实现跨对称群的泛化。模型在MP-20数据集上训练，通过离散扩散处理原子类型和对称操作，连续扩散处理坐标和晶格参数，结合图神经网络进行消息传递。实验显示，SymmCD生成的晶体空间群分布与真实数据更吻合，生成模板新颖性达40.8%，结构有效性超90%，且计算效率较传统方法提升4倍。该研究为晶体材料设计提供了对称性保持的生成框架，提升了生成晶体的结构多样性和物理合理性。

26. Procedural Synthesis of Synthesizable Molecules

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=OGfyzExd69 代码: https://github.com/shiningsunnyday/SynthesisNet

简介: 为解决分子生成中合成可行性不足的问题，本文提出双层框架将合成路径的语法骨架与语义解耦，通过马尔可夫链蒙特卡罗模拟优化骨架，结合遗传算法和策略网络协同优化分子描述符。在Enamine数据集上训练，模型生成分子的平均相似性达0.958，回收率88.1%，在15个药物设计任务中Top-10 AUC优于基线模型，AutoDock Vina得分低至-13.7。该方法通过显式控制合成资源和偏向简单解，为自动化合成平台提供了高效路径，平衡了分子多样性与合成可及性。

27. ShEPhERD: Diffusing Shape, Electrostatics, and Pharmacophores for Bioisosteric Drug Design

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=KSLkFYHlYg

简介: 针对配体设计中三维相互作用感知不足的问题，本文提出ShEPhERD，一个SE(3)-等变扩散模型，联合扩散/去噪三维分子图及其形状、静电势表面和药效团表示。模型在GDB17和MOSES-aq数据集上训练，通过高斯重叠计算相似性分数，在天然产物配体跳跃、活性_hit多样化和生物电子等排片段合并任务中，生成分子的形状相似性达0.80，对接得分优于虚拟筛选结果。该研究为三维相互作用导向的药物设计提供了通用框架，推动了生物电子等排分子的高效发现。

28. MADGEN: Mass-Spec Attends to De Novo Molecular Generation

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=78tc3EiUrN 代码: https://github.com/HassounLab/MADGEN

简介: 针对质谱数据注释依赖数据库且从头生成分子困难的问题，本文提出MADGEN，基于骨架检索和光谱条件生成的两阶段框架，通过对比学习对齐质谱与分子骨架，并利用注意力机制引导生成过程，解决了传统方法对数据库的依赖及生成复杂度高的问题。模型首先通过对比学习将质谱与候选骨架排序，再基于检索到的骨架利用马尔可夫桥和分类器自由引导生成分子。在NIST23、CANOPUS和MassSpecGym数据集上，使用预测骨架时Top-1准确率达1.31%-4.6%，使用理想骨架时提升至10.5%-49%，生成分子的Tanimoto相似性和MCES指标显著优于基线模型。该研究为无数据库依赖的分子生成提供了新范式，提升了复杂光谱解析的准确性和效率。

29. NExT-Mol: 3D Diffusion Meets 1D Language Modeling for 3D Molecule Generation

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=p66a00KLWN 代码: https://github.com/acharkq/NExT-Mol

简介: 针对3D分子生成中有效性和几何精度不足的问题，本文提出NExT-Mol，结合1D语言模型（MoLlama）和3D扩散模型（DMT）的两阶段框架，通过大规模预训练和跨模态迁移学习提升生成分子的化学有效性和几何准确性。首先利用MoLlama在18亿SELFIES序列上预训练生成100%有效分子，再通过DMT结合关系多头自注意力预测3D构象，并引入旋转增强和跨模态投影器实现1D到3D的知识迁移。在GEOM-DRUGS和QM9-2014数据集上，NExT-Mol的从头生成3D FCD较基线提升26%，条件生成属性预测MAE平均降低13%，3D构象预测覆盖率（COV-R）达85.8%，显著优于EDM、JODO等模型。该研究为3D分子生成提供了结合语言模型和扩散模型的新范式，有效平衡了分子有效性与几何复杂性。

30. A Simple Yet Effective ∆∆G Predictor Is an Unsupervised Antibody Optimizer and Explainer

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=IxmWIkcKs5

简介: 针对抗体优化中突变筛选效率低和可解释性差的问题，本文提出Light-DDG，一个轻量级ΔΔG预测器，结合知识蒸馏和大规模增强数据集SKEMPI-Aug预训练，实现高效突变效应预测与无监督抗体优化。模型采用结构感知Transformer作为主干，通过K折交叉增强生成670万标注数据，并引入迭代Shapley值估计解释突变偏好。在SKEMPI v2.0数据集上，Light-DDG的结构 Pearson 相关系数达0.7429，较Prompt-DDG提升15.45%，推理速度提升89.7倍；在SARS-CoV-2抗体优化中，联合优化三个CDR区域使ΔΔG低至-2.872 kcal/mol，优于RefineGNN等生成模型。该研究为抗体优化提供了以预测器为核心的轻量化框架，兼具效率与可解释性。