Nat. Mach. Intell. | 基于稀疏去噪的高效蛋白质结构生成

DRUGONE

蛋白质在生命各个领域发挥着多样化的作用，并广泛应用于生物技术，从基础研究到生物医学均有涉及。因此，计算机辅助设计具备特定功能的蛋白质成为重要目标。蛋白质结构生成模型提供了一种可控设计蛋白质结构的手段，并已在多个任务中取得成效。然而，现有方法在处理超过 400 个氨基酸的蛋白质时表现受限，同时对于未在训练中见过的设计任务往往需要重新训练。研究人员提出了 salad（sparse all-atom denoising），一种稀疏全原子去噪模型家族。该方法在保持或提升设计质量的同时，显著减少了模型规模和运行时间，能够生成长度达 1,000 个氨基酸的蛋白质结构。此外，研究人员结合 结构编辑（structure editing） 策略，使模型能够在无需额外训练的情况下扩展到新的设计任务。应用场景包括含功能基序的骨架生成、多态蛋白质设计等，展示了该框架的灵活性。

计算蛋白质设计旨在生成具备特定折叠、功能和动态特性的氨基酸序列及三维结构。设计任务多种多样，如构建特定形状或对称性的蛋白质、生成功能基序骨架、设计高亲和力结合物以及能够在不同条件下采用多重折叠的多态蛋白质。解决这些问题可推动基础研究与产业应用，例如新型酶、抗体、疫苗骨架和生物传感器的开发。

近年来，生成模型已成为解决此类任务的核心工具。然而，现有扩散模型在处理大分子时效率和设计能力下降，同时在面对新任务时需要额外训练，限制了其应用。

结果

稀疏蛋白质模型架构

研究人员基于变换器最佳实践构建了稀疏注意力架构，并引入 AlphaFold2 的 不变点注意力（IPA），以保证等变性。通过限制氨基酸残基仅与稀疏邻居交互，复杂度从平方或立方级降低至次线性水平。该架构在蛋白质自编码任务中验证了其有效性，能够在有限迭代内实现接近原子精度的重构。

编辑化的去噪生成

在此基础上，研究人员训练了 稀疏全原子去噪模型（salad）。在生成过程中引入 结构编辑函数，通过修改输入或输出结构，实现对称性约束或基序嵌入等条件控制，而无需重新训练。模型在运行效率上显著优于现有方法，能够在单块 GPU 上数秒生成千残基结构。

蛋白质生成性能

salad 在 50–1,000 残基范围内均能生成可设计的骨架结构。与 RFdiffusion 和 Genie 等方法相比，salad 在小分子长度上表现相当，在大分子（≥400 残基）上表现更优。通过引入 形状化噪声 初始化，研究人员成功提升了超大蛋白质的设计能力，生成的 1,000 残基结构在设计性和多样性上均超过了对照方法。

多样性与条件控制

研究人员提出利用随机二级结构条件采样，提高生成多样性。该方法生成了一个包含 5 万个结构的合成数据集，其中超过 80% 具有可设计性，并显著扩展了蛋白质折叠空间。基于此数据训练的模型在小型蛋白质生成任务上展现出优于 PDB 数据训练模型的性能。

基准任务应用

• 功能基序支架设计：salad 结合结构编辑或条件化训练，在单基序和多基序设计任务中表现与最优方法持平甚至更好，生成了更多独特骨架。
• 重复蛋白质设计：通过在生成过程中引入点对称或螺旋对称约束，成功生成多种类型的重复蛋白质，拓展了以往仅依赖 Rosetta 或序列方法的应用。
• 多态蛋白质设计：研究人员首次利用去噪模型实现多态结构生成，通过在多重去噪进程间引入耦合，设计出能够在完整与裂解状态下折叠为不同构象的蛋白质，成功率显著高于已有方法。

讨论

研究人员提出的 salad 模型在效率与适用性方面突破了现有扩散模型的限制，能够在较短时间内生成长达千残基的多样化、可设计蛋白质结构。结合结构编辑，salad 可灵活应对未见过的任务，包括形状约束、基序支架、多态设计等。其在计算基准上的表现表明，该模型具备替代现有主流骨架生成器的潜力，为设计大型复杂蛋白质机器开辟了新可能。

尽管缺乏实验验证，研究人员通过 AlphaFold 和 ESMFold 的预测结果论证了其生成设计的可靠性。未来改进方向包括引入小分子、扩大训练数据集规模（如使用 AlphaFold DB），以及进一步提升多样性与应用范围。总体而言，salad 在高效、灵活的蛋白质结构生成上展现出广阔前景。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Jendrusch, M., Korbel, J.O. Efficient protein structure generation with sparse denoising models. Nat Mach Intell (2025).

https://doi.org/10.1038/s42256-025-01100-z

内容为【DrugOne】公众号原创｜转载请注明来源