Nat. Commun. | 利用Transformer架构进行序列驱动的虚拟筛选

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蛋白质-配体相互作用在多种生物过程中发挥核心作用，并在药物设计中具有关键意义。深度学习方法正逐步成为高通量实验筛选的高性价比替代手段。研究人员在此基础上提出了Ligand-Transformer，这是一种基于Transformer架构的深度学习方法，用于预测蛋白质与小分子之间的结合亲和力。Ligand-Transformer采用序列驱动策略，以靶蛋白的氨基酸序列和小分子的拓扑结构作为输入，进而预测两者复合物的构象空间。

研究人员将该模型应用于筛选靶向EGFRLTC突变型激酶的抑制剂，并在实验中成功识别出具有纳摩尔级效力的化合物。此外，Ligand-Transformer还能预测ABL激酶在配体结合后引起的构象群体变化。这些结果表明，Ligand-Transformer具备准确预测蛋白质-小分子相互作用的潜力，包括结合亲和力和结合后自由能景观的变化，为药物设计的起始阶段提供支持。

近期研究显示，深度学习不仅可用于预测蛋白结构，还具备推断蛋白动态与相互作用的能力。这些进展促使研究人员在药物设计早期阶段探索深度学习应用，以应对传统药物研发流程效率逐步下降的挑战。高通量筛选作为寻找配体的常用方法，往往伴随着高昂成本、时间消耗及假阳性和假阴性率高等问题，迫切需要计算方法的辅助。

研究人员提出一种序列驱动的药物设计方法，超越传统基于结构和基于配体的方法。该策略通过输入蛋白质序列和小分子结构，输出蛋白-配体复合物的构象空间及其结合亲和力预测，从而挖掘其结合机制。

结果

与现有结合亲和力预测方法的性能比较

研究人员利用PDBbind2020数据集评估了Ligand-Transformer的性能。通过与三种深度学习模型的对比，Ligand-Transformer在亲和力预测中表现出更高或相当的相关性。此外，该模型还能有效预测蛋白-配体间的距离矩阵，大部分残基间误差低于0.5Å，残基与配体原子间误差多数低于2Å，展现出良好的结构捕捉能力。

EGFRLTC抑制剂的识别

EGFR突变（L858R/T790M/C797S）导致现有药物失效，研究人员构建了一个包含290个抑制剂的数据集（EGFRLTC-290），并通过十折交叉验证对模型进行微调后，亲和力预测相关性由0.57提升至0.88。

进一步分析显示，预测的构象差异反映了配体结合引起的αC螺旋区域移动，特别是E762与G857之间的距离变化，可作为活性与非活性状态的指示。此外，模型还揭示了别构性抑制剂倾向于使αC螺旋外翻，与实验结构一致。

在TargetMol的9,090个化合物中筛选后，研究人员获得了12个预测IC50在1-100 nM之间的候选物，并在体外验证中发现其中6个具有抑制活性，2个（C1和C10）表现出纳摩尔级高效抑制作用。

进一步分析表明，这些活性化合物大多结合于ATP口袋或靠近活性位点，C5可能兼具正构和别构双重作用位点，模型构建结果与实验观察一致。

ABL激酶抑制剂的构象选择性

ABL激酶存在三种主要构象状态：一个活性态（A）与两个非活性态（I1与I2）。研究人员收集了12种具有已知结合偏好的抑制剂，并基于NMR数据和PDB结构集合（6XR6、6XR7、6XRG）重建了60个代表性结构。

通过预测的残基距离矩阵约束，Ligand-Transformer成功重建了结合后构象群体分布，并在11/12个抑制剂中准确预测了其主导构象。研究人员进一步分析了关键结构区（αC螺旋、P-loop、激活环）的距离特征，发现模型预测与真实构象的变化趋势一致，能够区分不同构象状态的特征。

讨论

研究人员提出了一种基于序列的虚拟筛选方法，能够预测蛋白-配体复合物的构象空间，克服了传统方法仅依赖游离态结构的局限性。该方法输出结合亲和力及配体与蛋白之间的距离矩阵，从而揭示结合模式。

模型基于AlphaFold2和GraphMVP的预训练表征，并通过复合物的距离矩阵学习结构信息，在亲和力预测方面优于现有方法。通过对EGFRLTC的筛选实验，Ligand-Transformer展示出良好的泛化能力与高筛选效率，其速度比传统对接方法提升百倍以上。

此外，该模型能够预测结合引起的构象群体转变，尤其在激酶研究中，辅助设计对特定构象状态具有选择性的配体，例如别构调节剂和类型IV抑制剂。预测构象变化对于理解药物机制与避免脱靶效应具有重要价值，特别适用于具有多构象的药物靶点如ABL激酶。

综上所述，Ligand-Transformer不仅在亲和力预测上表现优异，还能捕捉自由能景观的变化，是一项具有推广潜力的虚拟筛选新方法，可助力早期药物发现流程的提速与智能化转型。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Zhang, S., Huo, D., Horne, R.I. et al. Sequence-based virtual screening using transformers. Nat Commun 16, 6925 (2025).

https://doi.org/10.1038/s41467-025-61833-8