Brain Stimulation：胼胝体下扣带回DBS治疗难治性抑郁症的纤维束激活分析

背景：胼胝体下扣带皮层(SCC)深部脑刺激(DBS)是一种有前途的研究性治疗难治性抑郁症(TRD)的方法。然而，结果不同，可能是因为DBS的放置不够理想。提出了激发4个SCC白质束的理想位置;然而，没有定量数据将这些靶区激活与反应联系起来。

目的：利用组织激活体积(VTA)和概率弥散张量成像(DTI)量化与反应相关的通路激活。

方法：对19例接受SCC-DBS治疗的TRD患者进行DTI检查。在汉密尔顿抑郁评定量表中，我们将临床反应定义为较基线降低48%。根据受试者特定的刺激参数生成双侧VTA。使用全脑概率DTI计算VTA放射出的患者特异性束图。四个靶束被分离使用束特异性定量，并检查是否与DBS激活组织重叠。

结果：所有有反应者在6个月和12个月时均有内侧额叶和颞叶投射刺激。基于个体领域的广义线性混合模型分析显示，在6和12个月，后测结果显示，6个月时扣带激活与反应相关的增加， 12个月时胼胝体辐射线额部激活的减少。

结论:脑白质束的广泛分布，尤其是内侧额叶，与DBS反应有关。刺激扣带束可能促进早期反应，过度刺激胼胝体线额部可能是有害的。我们的工作支持前瞻性的患者特异性靶向，以告知个性化的DBS。

1. 简述

胼胝体下扣带回(SCC)脑深部刺激(DBS)在几个开放标签试验中对难治性抑郁症(TRD)产生了令人鼓舞的结果，6个月平均缓解率约为50%。尽管取得了这些成功，但在一项多中心随机对照试验中，SCC-DBS与虚假刺激相比未能证明其有效性。这种失败可能是由于许多因素，包括跨中心的不一致的SCC目标。在运动障碍的DBS中，DBS电极的精确放置对于良好的预后至关重要，术中通过深核的电生理特征和微刺激效应来细化术前成像目标。这种策略在SCC中效果较差，因为所描述的靶区没有明确的边界，而且术中对SCC刺激的急性反应也没有一致的报道。

由于SCC在重叠白质回路中的中心位置与情绪调节有关，因此SCC是TRD神经调节的靶点。它最初被描述为相对于解剖标志。反应者和非反应者的主动接触点的位置没有差异，这使得与反应相关的解剖目标细化不可能。PET成像显示，DBS不仅改变了SCC区域的局部代谢，而且还引起了远端代谢的改变，如内侧前额叶皮质(mPFC)和背侧前扣带(dACC)，解剖学上通过已知白质束与SCC区域相连。尽管所有患者的SCC活性都发生了改变，但远端DBS相关的变化在有反应的中更为明显，这表明这种反应可能与刺激SCC网络连接有关。组织激活模型和白质成像显示，反应者更有可能在4个白质束中受到刺激:钩状束、胼胝体辐射线部束、扣带束和额纹状体突起。这导致了靶向相关白质投影的合流和使用白质成像来定义单个目标的概念。同一组还证明，刺激与白质束相交最好的DBS接触，可靠地在患者中产生刻板的行为效应，包括内感受或外感受意识的改变。此外，前瞻性靶向连接体蓝图在6个月时的疗效为72.7%，12个月时的疗效为81.8%。目前尚不清楚，是否每个通路参与的可变性会导致反应的异质性，以及蓝图中4个通路的哪个组合足以产生反应。Riva-Posse等人(2014)和Choi等人(2018)都认为SCC内侧额叶投影的DBS激活最常与反应相关。然而，这两项研究都没有提供个体患者中内侧额叶刺激量的信息，没有定量数据，很难解释这一观察的有效性。在我们的单中心双盲研究中，对TRD进行长脉宽和短脉宽刺激，我们使用DTI纤维束造影来优化SCC-DBS靶点。之后，我们定义了在6个月和12个月有反应者和无反应者的整个大脑白质束剖面。通过DBS的组织激活建模，结合概率示踪技术和白质束分割技术，我们测量了左右植入电极刺激6个月和12个月后各靶束被激活的比例。然后，我们使用一个广义线性混合模型(GLMM)来检查在每个时间点的纤维束激活对临床反应的影响。我们预计，DBS激活的组织激活(VTA)的体积将更多地与DBS反应者的四个关键纤维束重叠，并且，基于之前的定性工作，刺激FM到内侧额叶投射将最好地预测反应。

2. 方法简述

2.1 组织激活模型

我们建立了患者特异性的计算模型来估计每个患者在DBS期间的VTA。首先，使用先前描述的方法将DBS电极定位于术前MRI空间。在术后6个月和12个月记录的每个双侧MRI空间中生成患者特异性VTA。使用3D Slicer (http://www.slicer.org)中实现的BRAINSFit刚性配准前MRI和术后CT体积进行对齐。配准结果对每个患者进行验证，并根据需要进行手动调整。使用SCIRun (http://sci.utah.edu/software/scirun.html)，在术后CT中，每个双侧导线四个电极接触被导线伪影定位。定位双侧电极接触后，我们生成模型来预测VTA作为患者特定刺激设置的函数。简单地说，我们建立了电极轴(10e-6 S/m)、触点(10e6 S/m)、500-μm封装组织层(0.1 S/m)和周围脑组织(0.2 S/m)的各向同性电导率的有限元模型(FEM)。利用SCIRun对给定的激励参数(主动触点、频率、脉宽和电压)产生的电场进行了有限元求解。将产生的空间电场应用于NEURON软件中实现的多室轴突模型。VTA被定义为包含随刺激脉冲锁步触发动作电位的轴突的体积(图1A和B)。

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图1 7022患者左脑组织激活(VTA)模型体积相对于重建DBS引线的例子。

2.2 图像分析

2.2.1 预处理和全脑纤维束分析

所有的预处理都使用了来自FSL (Oxford Centre for Functional Magnetic Resonance Imaging of Brain [FMRIB] Software Library, http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl)的工具。结构T1和DWI数据均剥离颅骨和非脑区。然后对扩散数据进行运动和涡流校正，并对采样技术获得的扩散参数进行贝叶斯估计;使用FMRIB的扩散工具箱(Diffusion Toolbox)来确定扩散参数在每个体素上的分布。使用FMRIB的线性图像配准工具(FLIRT)将T1图像与个体在本地空间的弥散加权图像(第一个B0体积)进行配准。利用FMRIB扩散工具箱(Diffusion Toolbox)创建全脑激活体积概率曲线图(tractograms)。在6个月和12个月的评估时间点生成纤维束图，使用每个患者单独定义的VTA。人的左右腹侧背盖区，每个体素随机发送5000个样本到整个大脑。以流线总数的百分比为阈值，对整个大脑的概率束状图使用0.001%进行二值化处理。图1C为一位患者的代表性全脑示踪图。将每个二元示踪图配准到标准MNI空间，并覆盖以创建应答者和无应答者的左、右公共纤维束图，其中所有体素由所有组成员共享。

2.2.2 特定束的示踪分析

用概率束造影方法重建4个白质纤维束:扣带束(CB)、胼胝体辐射线部(FM)、钩状束(UF)和额纹状体突起(FS)。按照严格的指导方针，由同一研究人员(DC)手动分离束。在FA彩色地图上绘制了预先定义的感兴趣区域(ROI)。对于每个纤维束，在每个患者的自然扩散空间中绘制2个包含性ROIs，按照跟踪方案使用彩色FA图作为指南。图1D显示了用于每个区块的两个感兴趣区域的示例。利用概率纤维束造影重建每个白质束(左、右，FM除外)。图1E显示了每个孤立的纤维束的个别例子。计算每个束(全束)内流线的数量，然后重复进行束状造影，包括VTA作为包涵区(受激纤维)。束激活被描述为每个束中流线穿过左右VTA(受激束纤维/全束)的比例。

3. 结果

3.1 活性接触的组织激活模型和解剖定位

图1B显示了公共空间所有6个月的VTA覆盖。方差分析显示，在6个月时，无反应者的右侧VTA体积显著增大。尽管有相似的趋势，但两组之间在两个时间点的左侧VTA无显著差异。如果没有达到HDRS改善20%的标准，则无应答者的VTA增加可能是我们方案每月增加刺激设置的结果。表1中报告了每个组的左和右VTA体积。

3.2 全脑概率性示踪分析

共同束图显示所有有反应者，在6个月和12个月时，都有投射到内侧额极(BA10)和颞叶的共同束(图2)。无反应者的束图更有限。投射更多地局限于局部区域，明显地缺乏对内侧额叶和颞叶的外侧投射。对纹状体的投射在两组中都是有限的，但在无反应组中更为明显，无论是在6个月还是12个月。在任何一个时间点上，扣带束都没有在应答者或非应答者的共同束图中被识别出来。

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图2 共享纤维束图显示所有应答者(n = 9;蓝色)，在6个月和12个月时，有投射到内侧额极(BA10)和颞叶的共享束激活模式。

3.3 特定束的示踪分析

3.3.1纤维束结果的整体质量

追踪结果在组间定性相似，并且在大多数受试者中大多数束很容易被描绘出来。扣带束在内侧的投射程度是可变的，但这种变化在组间均匀分布。由于样本量小，我们选择接受数据中的这种可变性，而不是基于纤维束重建排除患者。移除选定的患者可能会引入潜在的偏倚，因此我们在讨论中解决了基于纤维束造影的分析的局限性。

3.3.2 6个月端点

图3A显示了6个月后有反应者和无反应者在FM、CB、UF和FS上的平均VTA束重叠情况。在DBS激活6个月后，GLMM分析显示，在所有束中，反应对束重叠没有显著的主效应。然而，有一个非常显著的响应-纤维束相互作用。两组间无相互作用(图3B)。我们只考虑两两对比进一步重要的主要影响或相互作用。bonferroni校正的两两对比显示，应答者的VTA与CB的重叠显著增加(图3A)，比无反应者。VTA与FM重叠中，反应组与无反应组无显著差异。

3.3.3 12月端点

图3C显示有反应者和无反应者12个月后的平均VTA束重叠情况。与6个月相似，GLMM分析显示，12个月的应答主效应不显著，但响应-纤维束交互作用极显著，再次表明白质激活与反应之间存在一种通路特异性的关系。在12个月时，无应答-纤维束-侧交互(图3D)。bonferroni校正的两两对比显示，与无应答者相比，应答者在12个月时VTA与FM束重叠显著减少(图3C)。有应答者和无应答者12个月的VTA重叠与CB、UF和FS无差异。

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图3 有应答和无应答中，每个感兴趣纤维被DBS电极激活的的平均比例

4. 讨论

我们开始确定白质激活模式是否与SCC-DBS治疗TRD的试验结果相关。证实了之前的报告，DBS通常激活所有应答者的额极白质投射和颞叶侧投射。在无反应者中，共束图显示了一个更有限的投射剖面进入内侧额叶，没有向外侧延伸到颞叶。此外，特定领域的定量数据表明，反应者和无反应者之间CB和FM的激活存在差异。在6个月和12个月时，UF也显示出应答者更活跃的趋势，但这没有达到显著性，可能是由于个体间的差异和样本量不足。

在我们的队列中进行的全脑分析表明，在反应组中，内侧额叶投影受到了更一致、更广泛的刺激。这与先前SCC-DBS和抑郁症的另一个靶点——内侧前脑束上外侧支(slMFB-DBS)的DBS研究结果一致。在slMFB-DBS中，刺激投射到vmPFC的白质束似乎也对反应至关重要。此外，Coenen等人描述了一个左内侧额叶中心，通过白质连接到SCC和slMFB-DBS靶区，该中心在slMFB-DBS的最终应答者中更大。结合我们目前的研究结果，这些数据支持了vmPFC对DBS对TRD的响应的重要性。尽管如此，我们基于通路的定量数据揭示了内侧额叶刺激和反应之间的复杂关系。

胼胝体辐射线额部FM是携带纤维到达内侧前脑的最大束，先前的研究表明，将双侧FM投射到内侧额叶可能足以对SCC-DBS作出反应。有趣的是，我们发现在6个月和12个月时，FM刺激的比例更高与较差的反应相关，这似乎与之前的发现相矛盾。通过对公共地图数据的仔细检查，发现最大的差异出现在前额叶前部和外侧的更多的投射上，这些投射在空间上与FM的腹部投射和UF的内侧额叶投射重叠。我们基于纤维束的研究结果也显示了应答者更多UF刺激的非显著趋势。个体患者的观察发现，在有反应的患者中，UF-来源的内侧额叶纤维比FM来源的内侧额叶纤维激活更多(图4)。然而，Howell等人最近证实了6例经SCC-DBS很少或没有UF激活的TRD患者的反应。他们的结果表明UF刺激对DBS反应并不是必需的。他们还报告说，更多的FM激活导致更快的稳定反应。这可能需要一定程度的内侧额叶激活，如果激活的内侧额叶纤维主要通过FM，那么在他们的队列中激活更多的FM纤维会加快反应。在所有患者中，我们至少可靠地刺激了部分内侧额叶投影(图2)，因此进一步刺激超过这个最小值可能不会增加效益，甚至可能是有害的。此外，各组间受刺激的FM纤维的空间分布也不同，无反应者受刺激的纤维更频繁地投射到mPFC背侧区域。最近的研究使用DTI来识别双侧前囊切开术中TRD反应的连通性指纹。他们表现出与vmPFC通路中断和DLPFC通路相对保存相关的最佳反应。我们意想不到的发现可以解释为，刺激更多的背部纤维会对反应产生不同的和有害的后果，或者FM刺激的增加是以刺激其他重要的神经元素为代价的——甚至有些可能没有包括在我们当前的分析中。

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图4 6个月时具有代表性的应答者(7019)和无应答者(7018)中DBS激活的组织体积相对于FM(栗色)和钩状束(蓝色)的位置。

我们的数据支持额叶白质靶向对SCC-DBS反应的重要性，但束特异性分析的结果无法令人信服地证明任何其他束刺激与反应可靠相关。虽然我们发现CB刺激显著促进早期反应，但我们观察到一些早期反应者的扣带束没有显著激活，而一些无反应者的扣带束有显著激活。此外，在12个月时，无CB与反应相关的趋势。类似地，尽管在有反应者中有更多UF刺激的趋势，一些无反应者也有大量的UF激活。总之，我们的工作并不支持UF、CB或FS束刺激对DBS产生反应是必要的，也不充分的。

5. 结论

总之，基于弥散的纤维束造影有助于SCC-DBS细化TRD的靶向。我们的数据支持刺激内侧额叶纤维促进反应的概念。然而，进入内侧额叶投影的腹侧部分，并可能避免FM背侧投影，可能是特别重要的。虽然前瞻性的患者特异性靶向治疗可能改善预后，并提供个性化的DBS，但基于额外的生物标志物的患者选择可能会补充纤维示踪引导下的SCC-DBS治疗TRD的疗效。

参考文献：Tract-based analysis of target engagement by subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment resistant depression.